科普 | 哪类乳腺癌更容易遗传给下一代？
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2024-07-27 12:00
上海
根据流行病学调查资料表明，乳腺癌发病存在家族聚集现象，15%～20%乳腺癌患者具有明显家族史。此外，还有研究发现如果有一位近亲患上乳腺癌，那么其后代患乳腺癌的危险性可能增加3倍；如果有两位近亲患乳腺癌，则患病率将增加7倍。事实上，导致家族性乳腺癌风险增加的根本原因，是由遗传的基因突变直接导致的，可使子女与父母患同一种癌症。然而，不同的乳腺癌类型还与不同基因突变有关，并且不同的基因突变检查针对的用途也不同，今天就让我们一起来探究一下~
《新英格兰医学杂志NEJM》发表的一项新研究显示：通过超过10万人的基因大数据分析，发现12个基因与乳腺癌风险增加相关。[1]该研究共纳入25个国家113,000名女性的基因样本，开展了大规模基因检测。为更好地确定乳腺癌易感基因，研究团队对60466名乳腺癌患者和53461名对照组健康女性的基因数据进行了分析，最终确定了12个基因，分别为：ATM、BRCA1、BRCA2、CHEK2、PALB2、BARD1、RAD51C、RAD51D、PTEN、NF1、MSH6、TP53。这里面有高外显率的BRCA1、BRCA2、TP53、PALB2，也有中低外显率的CHEK2、ATM、BRIP1、NBN等。
外显率越高，越危险，得癌的概率也越高。比如说BRCA1基因外显率是60%，也就代表着有BRCA1致病突变的人一辈子得癌的概率是60%。
因此，低外显率的基因突变，只是增加一点点发病风险，不用特别担心。
可能是我们最熟悉的乳腺癌易感基因了，好莱坞著名女演员安吉丽娜·朱莉就是在查出BRCA基因突变后，通过预防性乳腺切除来降低乳腺癌患病风险。[2]- BRCA1 致病性胚系突变的女性，罹患卵巢癌及乳腺癌的概率非常高，分别为 44% 及 72%。BRCA1 胚系突变导致的乳腺癌绝大多数（约为60%）为三阴性乳腺癌。
- BRCA2 致病性胚系突变的女性，罹患卵巢癌及乳腺癌的概率也非常高，分别为 17% 及 69%。在中国，BRCA2 的突变率要高于 BRCA1，且 BRCA2 突变导致的乳腺癌大多数为激素阳性HER2阴性，即两阳一阴内分泌型乳腺癌。
这个基因与 BRCA2 有紧密的关系，其突变会大幅提高乳腺癌的患病率。在致病机制上，PALB2基因通常编码的Palb2蛋白与BRCA2基因编码的蛋白相互作用形成 BRCA1-PALB2-BRCA2复合物，共同构成同源重组修复途径的一部分，并在保持基因组稳定和调节细胞周期中发挥着重要作用。[3]因此，PALB2基因的功能缺失性突变是乳腺癌的易感因素。它是常见的抑癌基因（在人体DNA修复系统中发挥着主要调控作用），也是目前发现的与癌症相关性最高的基因，超过50%的癌症发病风险升高都与TP53基因突变有关。但是，TP53 这个基因的胚系突变非常罕见，TP53 胚系突变的患者不推荐保乳，并且放疗要慎重，以免引起第二原发癌。[4]除了上述这4个高外显率基因，而其余8个基因属于低外显率基因，风险性较低，不用预防性切除，按时复查。
另外，值得注意的是，随着年龄的增长，不同基因对乳腺癌患病风险的影响也会发生变化。比如，BRCA1、BRCA2、CHEK2、PALB2、PTEN、TP53基因突变携带者，乳腺癌患病风险会随着年龄增长而下降。因此，年轻女性要格外重视这几个基因检测。
一般是通过乳腺癌基因检测来确定是否出现了基因突变，目前市面上的基因检测根据用途不同，主要有以下几种基因检测：[4]这个也是我们大家都非常熟知的两个遗传基因，也是目前各大指南明确推荐的，根据指南推荐建议下列乳腺癌患者完善BRCA1/2基因检测：- 乳腺癌病史：发病年龄≤50岁；双侧乳腺癌；三阴性乳腺癌（≤60岁）；
- 肿瘤史：除乳腺癌外，同时患有卵巢癌，胰腺癌等其他肿瘤；
- 家族史：家族成员女性成员乳腺癌、卵巢癌，男性成员乳腺癌或高级别的前列腺癌或其他肿瘤家族史（大于2人或者1人但发病年龄轻）。
如果符合其中之一，建议遗传咨询后决定是否有检测的必要。并且，对于高危人群中仅仅具有家族史的健康人，应当建议其患肿瘤的家族成员首先检测。ER阳性乳腺癌占所有乳腺癌的70%左右，此型乳腺癌患者的辅助治疗中，内分泌治疗占主导地位，而是否需要辅助化疗有时存在争议。因此，医学科学家开发了基因检测，以判断哪些患者从辅助化疗中真正获益。目前国际上公认的指导化疗决策的两个基因检测工具是Oncotype DX（21基因）和 MammaPrint（70基因）。即21基因检测，是由美国开发的，21基因中有16个肿瘤相关基因和5个参考基因。21基因检测多 针对ER阳性、HER2阴性、淋巴结阴性的早期乳腺癌患者。检测会给出一个复发评分（RS），以代表肿瘤患者的复发风险。是欧洲开发的由70个基因组成的风险预测模型。该模型对 淋巴结阴性与1-3枚淋巴结阳性的ER阳性、HER2阴性患者，均可实施。如NGS-panel基因检测（包括PIK3CA、NTRK、MSI、TMB、PD-L1检测等等）。更多基因、更多位点的NGS基因检测主要用于查找晚期或难治性乳腺癌患者的治疗靶点，如果BRCA1/2、PIK3CA、NTRK、MSI、TMB、PD-L1等靶点能检测出阳性结果，可以使用相应的靶向治疗及免疫治疗，而且疗效一般都不错。
已经得了乳腺癌再检测，就算发现有突变，又有什么意义？
这可能是面对乳腺癌基因检测最常见的问题三连，尖锐而又悲观，似乎“癌生俱来”是一种宿命，其实不然，对于高危人群，了解是否携带突变基因还是相当有帮助的。[5]1、对于健康的携带者： 从25岁开始定期积极进行乳房体检及辅助检查，必要时增加影像学检查。需在规范化遗传咨询的基础上听取专业意见，采取预防性处理。2、对于乳腺癌患者：BRCA1/2突变携带者，可与主诊医师讨论手术方案，如果病变范围较小仍可考虑保乳手术，但若无法进行保乳时，可咨询主诊医师意见是否考虑对侧乳房同时预防性切除联合双乳重建。3、综合治疗方面：如铂类药物应用于化疗及PARPi靶向治疗在携带BRCA1/2突变的三阴性乳腺癌患者人群中，均有很好的表现。4、对下一代优生优育也有帮助，通过卵子和精子筛选，遴选健康的等位基因，让孕育的下一代宝宝不携带突变基因。即便宝宝已经出生，也能对其及早进行乳腺癌等肿瘤的监控和督查。最后，需要强调一点，虽然乳腺癌具有“遗传家族性”，但是遗传的并不是肿瘤本身，而是发生肿瘤的易感性。在此基础上，还需要环境、饮食、心理状态、内分泌状况等综合因素的影响，才有可能最终诱发乳腺癌。本文科普的意义只是建议有肿瘤易感的人群要保持警觉，定期体检。
参考资料：
[1] Leila Dorling，Sara Carvalho，Jamie Allen，Anna González-Neira，Douglas F. Easton[]Breast Cancer Risk Genes — Association Analysis in More than 113,000 Women.[J]New England Journal of Medicine.
[2]Risks of Breast, Ovarian, and Contralateral Breast Cancer for BRCA1 and BRCA2 Mutation Carriers
[3] 浙江大学 | 邓梅 中国乳腺癌患者BRCA1/2、PALB2和RECQL基因胚系突变的研究
[4]李诗,刘月平.早期乳腺癌多基因检测2022版ASCO指南解读[J].临床与实验病理学杂志,2022,38(07):769-775.
[5]汤永喆医生:“癌生俱来”？！揭开乳腺癌基因的神秘面纱.若初健康
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