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康方生物的双抗，在只有PFS的情况下，目前还没有看到OS结果，如果你是负责这个项目的，你会担忧根本性问题：没有OS结局、对照组并非美国一线治疗手段Available therapy、没有设计成PFS和OS双终点、患者分三层消耗过多a导致样本量窘迫、没有美国本土患者，如此大张旗鼓但最后万一没有获批，将给公司市值造成多大打击？
初治就晚期的脑转移和肝转移，在美国是很少见的，入组难度极大，想复制这个结果，恐怕五年III期做不完。所以，你就必须考虑中美疾病群体的PD/PK差异，在这方面找策略。
从公司利益角度出发，我们打工的目的，是各显其能让药物上市，这是最根本的目标，药物无法推向市场无人问津-当然license out权益目前也是另一种变现策略。在这个基础上，选择尽量大的适应症甚至和标准治疗在美国本土入组患者直接对决，是最勇敢的。
可问题是，没有任何一例美国本土受试者，FDA又不懂中文，不清楚铺天盖地的流量是何其厉害，这个医学策略难以影响到我们的目标受众FDA官员。
经济低迷下，研发效率其实越来越低，也越来越保守，靶点就那么多，试错成本太高，药物研发策略其实就是围绕一个NME做适应症的丰富开发-无论修美乐还是PD1（含PDL1和双抗、ADC等联用）的高达四十个适应症，JAK免疫抑制剂的研发就是高风险低回报的铁律。
对MA来说，在沿着原研厂家的indication list做选择时，“对标”美国、且真正选择美国本土做临床时，需要扎实的知识积累。
肿瘤失败率成功率最低，选择最佳适应症、选择疾病人群时，如何考虑那些最敏感的群体、降低样本量要求，是高薪与否的差别所在。
近期，多家biotech临床试验失败，就是因为它们在直接抄袭外企方案时，不懂一些隐藏的招数：入排标准中暗藏了疾病群体的PK与PD变异性。
对MA来说，选择疾病控制率、治愈率时，他经常会栽跟头：人口平均值和中位数可能会产生误导。
解决体内变异，是个性化用药出现的目标，这也是长期以来困扰科学给药的难题，在临床试验评价过程中，按照方案统一标准，实际上很难保证受试者的暴露量是“均一”的，这个认知导致很多科学家纷争不下，达成的“共识”极其有限。
这些年，尤其是中医药的临床试验方案，针对每个病人的用药处方组成和剂量不同的问题，给出一些具体的研究参考原则。但，仍存在很大的争议，并不受到更多药政机构的认可。
它们并不代表个体之间存在的显著可变性。一般来说，个体剂量-反应曲线的形状不同于群体（组）平均剂量-反应曲线。例如，下图所示，显示个体剂量-反应曲线通常比群体剂量-反应曲线更陡峭：
因此，即使治疗边缘看起来很大，但对于个别患者来说，它可能要小得多。剂量的微小变化可能导致反应的变化大于预期（例如，对于整个人群，增加1mg降压药物的剂量可能会使血压降低1mmHg，但对于特定个体，增加1mg剂量可使血压降5mmHg）。因此，在个别患者中滴定剂量时要小心谨慎。
混合效应模型试图通过将其分解为两大类来解释这种变异性：随机效应和固定效应，如下图所示：
个体之间的某些变异是随机的，即没有明确的原因。换句话说，您无法确定解释这种可变性的明确因素或变量（协变量）。
可变性可能是由于随机统计波动（即，由于随机效应），并且不会在一个方向上始终如一地发生（例如，某些方面的响应较高，而另一些方面的响应较低）。
一些可变性是由于可识别的因素：
A 一些协变量具有所谓的固定效应；
B 每个协变量效应的大小不同。
C 一些协变量可能导致很大的变异性（例如，上图，老年患者的反应比年轻患者低得多）。
D 一些协变量的影响可能相对较小（例如，上图，男性和女性之间的差异不大）。
群体药代动力学(PK)和药效学(PD)是研究PK/PD参数的患者间和患者内变异性以及不同的人口统计学、病理生理学、环境和治疗因素（例如体重、代谢和伴随药物）的差异影响这种可变性。
换言之，群体PK/PD分析了整个目标群体中不同PK/PD参数的分布和行为。这涉及分析药物靶标人群中的PK/PD，确定影响PK/PD的协变量，描绘……省略其它，会员请登录网站可见：
【医学MA】系列九十二||疾病人群的PK与PD变异性
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