根据 TREND 研究的结果： 在发病 24 小时内的非心源性卒中患者，与阿司匹林相比，使用替罗非班可降低早期神经功能恶化的风险，并且不会增加症状性颅内出血或系统性出血的风险。
首都医科大学宣武医院吉训明院士团队牵头开展的多中心、开放标签、随机对照研究——TREND 研究。研究结果于近期发表在 JAMA 神经病学子刊上。
背景知识：早期神经功能恶化
早期神经功能恶化（early neurological deterioration，END），目前定义脑梗死患者静脉溶栓后 24 小时内 NIHSS 评分较基线上升≥4 分定义为静脉溶栓后 END。
急性缺血性脑卒中患者中 5%-40% 在发病后会出现神经功能恶化，导致预后不良。缺血性卒中进展是神经功能恶化的主要原因，尤其是在卒中发生后的最初几天。有两项随机研究表明在大动脉粥样硬化性脑卒中患者（NIHSS＜15分）中阿司匹林联合氯吡格雷可防止早期神经功能恶化，但氯吡格雷药物耐药较常见以及部分卒中患者会出现吞咽困难，限制了双联抗血小板的使用，此外上述研究中即使给予双联抗血小板治疗早期神经功能恶化率仍然较高（3.5%~17.6%）。
背景知识：替罗非班
替罗非班的是一种起效迅速的非肽类血小板糖蛋白IIb/IIIa受体选择性抑制剂，GPIIb/IIIa 受体是一种原型整联蛋白，仅表达于血小板及巨核细胞表面。在被激活后血小板表面的 GPIIb/IIIa 受体数量可增加至 80 000~90 000，并通过与纤维蛋白原的结合使相邻的血小板连在一起，这一步骤被认为是血小板聚集过程的最终通路。
替罗非班在静脉注射后 5 min 内即可达到抑制血小板聚集的作用，达峰时间＜30 min，1 h内即可达到稳态血浆浓度。因半衰期短 (1.4~1.8 h)，需要持续给药，大约 50% 的患者在停药 4 h 后血小板聚集功能恢复。因此，替罗非班具有使用后迅速起效的抗血小板聚集作用及停用后血小板功能快速恢复的特点，在防止血栓形成的同时未显著增加出血事件的发生风险。
替罗非班在体内的代谢路径非常有限，主要从尿路及胆道排出。在健康人群中，其血浆蛋白结合率为65%，肾脏清除率占血浆清除率的 39%~69%；因此，肾功能不全的患者需调整剂量，肌酐清除率＜30 mL/min 的患者，替罗非班的半衰期可延长 3 倍，此类患者出血风险明显增加，剂量应减半。
替罗非班被广泛用于急性冠状动脉疾病患者，如果及早使用，可降低血管并发症的风险和血管再通的需要。近年来其在急性缺血性脑卒中的应用也越来越广，其中以“急性非大、中血管闭塞性卒中早期替罗非班治疗临床试验（RESCUE BT2 试验）”最为著名。
TREND 研究
在这项由研究者发起的多中心、前瞻性、随机、开放标签、盲终点（PROBE）试验中，研究者从 10 个中心招募了在发作后24 h内未接受静脉溶栓或血管内治疗的AIS患者。纳入标准为：年龄 18-80 岁；局灶性脑缺血导致神经功能受损，NIHSS 评分 ≥4 分且 ≤20分；在症状出现或最后正常时间（last known well）的24 h内，且能够在此时间内随机化；瘫痪肢体主动活动肌肉的能力（标准化运动检查评定量表≥2分）；患者或其合格代理人提供知情同意书。
患者按 1:1 比例随机分配接受静脉注射替罗非班72 h然后口服抗血小板治疗，或直接口服抗血小板治疗（图1）。所有执行随访评估的人员均对治疗分配保持盲法。主要有效性终点是意向治疗人群中随机化后72 h内的 ND（定义为 NIHSS 相对基线增加 ≥4 分）。次要有效性终点包括NIHSS评分增加 ≥2 分的ND、NIHSS评分降低 ≥4 分的早期改善、90天时功能结局优良（定义为mRS评分为 0-1分）等。主要安全性终点为随机化后 72 h 内症状性颅内出血。次要安全性终点包括 90 天内任何原因死亡、随后化后 72 h内任何颅内出血以及体循环出血等。该试验已在 ClinicalTrials.gov 注册，临床试验编号 NCT04491695。
TREND 研究结果
在 2020 年 7 月 29 日至 2023 年 3 月 31 日期间，共有 426 例患者入选，其中替罗非班组214例，对照组 212 例。替罗非班组 9 例（4.2%）患者和对照组28例（13.2%）患者发生主要终点即 72 h内 ND（NIHSS 评分增加≥4分，RR，0.32；95%CI 0.15-0.66；P=0.002，图2）。72 h 内 NIHSS 评分增加 ≥2 分的 ND 发生率分别为替罗非班组11.7%和对照组 23.6%（RR，0.49；95%CI 0.32-0.75；P=0.001，图3）。组间 90 天 mRS 评分未见显著差异。
安全性终点方面，2 组均未出现 sICH，组间死亡、严重不良事件和体循环出血发生风险均未见显著差异（图 4）。
替罗非班方案，对我国卒中患者更有意义
替罗非班是一种非肽类小分子的血小板受体 GPIIb/IIIa 抑制剂，它通过与血小板表面的 GPIIb/IIIa 受体结合，竞争性阻断纤维蛋白原及血管性血友病因子（vWF）与血小板受体的结合，从而有效抑制血小板聚集、黏附等活化反应，防止血小板介导的血栓形成并延长出血时间。
2023 年，我国学者首次证明了替罗非班在AIS患者中的有效性和安全性（RESCUE BT 2研究）。RESCUE BT 2 研究是一项大规模的多中心临床试验，涵盖了中国 16 个省（自治区、直辖市）的 117 家卒中中心。该研究共纳入了 1177 名患者，其中替罗非班组 606 例，阿司匹林组 571 例。研究的目的在于评估静脉使用替罗非班与口服低剂量阿司匹林在治疗急性非大、中血管闭塞性致残性卒中患者的疗效和安全性，并探讨其对患者临床预后的影响。
RESCUE BT 2 研究结果显示，替罗非班组达到主要疗效终点（90 天mRS评分 0~1分）的患者比例为29.1%，而阿司匹林组为 22.2%，两组之间存在统计学差异（aRR1.26；95% CI，1.04~1.53，P=0.02），表明替罗非班治疗能显著提高患者极佳功能预后的比例。在安全性方面，替罗非班组症状性 ICH 虽然略高于阿司匹林组（1%vs0.0%，P=0.03），但90天的死亡率和血栓逃逸在两组之间没有差异。
RESCUE BT 2研究的结果支持静脉替罗非班作为急性非大、中血管闭塞性致残性卒中的有效治疗手段，并在安全性方面与阿司匹林相比没有显著差异。该研究为临床医生提供了重要参考，可能影响未来的治疗指南和实践。
TREND 研究历时 3 年，共纳入急性非心源性缺血性卒中患者 426 例。结果显示，替罗非班组患者发病72小时内神经功能恶化的发生率仅为 4.2%，而对照组为13.2%。研究证实了替罗非班在预防神经功能恶化方面的显著优势。此外，替罗非班不增加患者颅内出血和体循环出血的风险，具有较好的安全性。TREND研究首次证实了静脉注射替罗非班预防急性缺血性脑卒中神经功能恶化的安全性和有效性。这一成果不仅实现了脑血管病研究领域的新突破，也为急性缺血性脑卒中患者带来了新的希望。
《替罗非班在动脉粥样硬化性脑血管疾病中的临床应用专家共识》也推荐进展性卒中患者，使用替罗非班 0.4ug/（kg·min）静脉输注 30min，然后连续静脉输注 0.1ug/（kg·min）维持至少 24h 是合理的（IIb 级推荐，B 级证据）
临床常用口服抗血小板药物均是在上游抑制血小板活化，而 GPIIb/IIIa 抑制剂（GPI）作用在血小板聚集的最后环节，是最强的抗血小板药物。 替罗非班作为一种非肽类小分子 GPI 在临床中广泛应用。
