笑气（氧化二氮）的娱乐性使用在年轻人中越来越普遍，这主要是因为它容易获得并且被认为没有副作用。然而，已经报告了一些并发症，尤其是在长期使用后，包括神经损伤、自发性气胸、心肌梗死和巨幼红细胞性贫血。
病例：一名19岁男性，他最近几个月偶尔娱乐性使用笑气，使用次数多达10次，他出现了严重的周围神经病变。实验室检查显示，他的同型半胱氨酸值严重升高，达到92mmol/L（参考范围，小于10mmol/L），甲基丙二酸水平显著升高，达到10mmol/L（参考范围，0.1-0.4mmol/L），维生素B12水平为234pmol/L（参考范围，200-600pmol/L），血红蛋白水平为9.3g/L（参考范围，8.3-10.5/L），血小板计数为384×10^9/升（参考范围，145-350×10^9/l），白细胞计数为6.2×10^9/升（参考范围，3.5-10.0×10^9/L）。
脊髓MR显示颈部脊髓后部，典型的倒V型异常信号。
在停止使用笑气6个月后，并接受B族维生素治疗，患者几乎没有残留症状，同型半胱氨酸和甲基丙二酸水平也恢复正常。
笑气的学名是一氧化二氮，N2O，一般用于医学麻醉和食品加工。人吸食了，会感到短时间的轻松快乐，不自觉地发笑，甚至产生幻觉。
近年来，“打气球”“奶油气弹”“甜甜的快乐气体”...在青少年中悄悄流行，他们借助一个形状类似“保温杯”的喷枪，把“笑气”装进气球里，再将气球嘴塞入嘴中吸食，这时吸食者会闻到一股奶油香味。之后，声音变得“尖厉”，还一直想笑。
吸食“笑气”
会刺激人体内释放内啡肽
从而产生兴奋愉悦感
这是笑气致瘾的原理
不少年轻人被误导
以为“笑气”不是毒品，不会成瘾
通过吸食的快感
来排解苦闷
但上帝馈赠的礼物
早就在暗中标好了价格
“笑气”馈赠的多巴胺
也会让你一步步走向深渊
N2O的化学特性与医学应用
N2O为无色气体，可液化，能溶于水，气味微甜。N2O分子是直线型结构，两个氮原子相连，其中一个氮原子再连接一个氧原子，为极性分子。其熔点为-90.8℃，沸点-88.49℃，临界温度36.5℃，临界压力7.263×10^6Pa，相对密度1.977。N2O化学性质稳定，不与酸、碱溶液反应。N2O不与血红蛋白结合，在血中以物理溶解形式存在，且主要以原型经呼吸道排出，少量通过皮肤、肠道及肾排出。
1799年，英国化学家Humphry Davy首次发现N2O具有镇痛效果，并可使吸入者产生欣快感，因此提出“笑气”这一名称。但当时并未将其用于临床，而是作为一种娱乐用品出现在各种聚会。直到1844年Horace Wells才开始将其用于拔牙镇痛。1868年，Evans证实了N2O的麻醉效能，由此笑气作为麻醉剂在医学领域得到应用。1881年，Stanislav Kilkovich将N2O用于分娩。随着医疗设备的改良和发展，N2O的临床应用越来越广泛，现在用于医疗的N2O都是和氧气的混合物，在辅助全麻、无痛分娩等技术上已十分成熟，其优点主要有起效迅速、效果稳定、半衰期短、安全、副作用少等。
N2O自19世纪起就被作为一种娱乐性用品使用。N2O在多行业的广泛应用，以及缺乏严格管制，使其有着十分方便的获得途径，娱乐性滥用率也在逐年升高。根据2014年全球药物调查进行的一项药物滥用调查显示，美、英、澳、德等七个国家N2O终身使用率为18.8%，其中英国终身使用率最高（38.6%），美国次之（29.4%），德国最低（11.2%）。2014年的英格兰与威尔士犯罪调查显示，在16-24岁年龄段人群中，N2O娱乐性滥用率仅次于大麻。因滥用N2O引起不良事件的发生率也在逐年上升，2020年美国国家电子伤害监测系统及FDA不良事件报告系统显示，2014-2019年N2O滥用所致不良事件发生率较2000-2013年显著升高，这些不良事件主要包括：脊髓病、共济失调、感觉异常、意识改变、窒息等，患者年龄集中在13-39岁，且以男性为主。目前国内仍缺乏相关流行病学数据，但因N2O滥用引起不良事件的相关报道正在逐年增加。
甲基丙二酸辅酶A变位酶在腺苷钴胺协助下将甲基丙二酸辅酶A转化为琥珀酰辅酶A，腺苷钴胺失活引起丙酰辅酶A、甲基丙二酸辅酶A及甲基丙二酸（Methylmalonic acid，MMA）蓄积（见图1）。甲基钴胺协助甲硫氨酸合成酶将5-甲基四氢叶酸的甲基转移至同型半胱氨酸（Homocysteine，Hcy）以合成甲硫氨酸，后者进一步转化为S-腺苷甲硫氨酸（S-adenosylmethionine，SAM），SAM作为体内主要的甲基供体，参与DNA、RNA、蛋白质、脂质等多种物质的甲基化反应。SAM在供出甲基后成为S-腺苷同型半胱氨酸（S-adenosinehomocysteine，SAH），SAH则被水解为Hcy及腺苷，Hcy可继续进入甲硫氨酸循环，或进入转硫途径在维生素B6（Vitamin B6，VitB6）协助下生成半胱氨酸。5-甲基四氢叶酸失去甲基后转化为四氢叶酸，后者进一步合成5，10-亚甲基四氢叶酸，可为DNA合成提供原料（见图2）。N2O使VitB12失活后会干扰体内多种代谢反应，不仅会对神经系统产生氧化损伤、神经兴奋毒性、脱髓鞘等损伤，还会引起贫血、血栓形成等血液系统损伤。
高甲基丙二酸血症可引起多种代谢紊乱，包括酸中毒、高氨血症、糖代谢紊乱等，实验发现MMA的过度蓄积也可通过氧化应激、破坏线粒体功能引起脑组织氧化损伤。MMA可抑制脑组织中多种线粒体呼吸链复合体及琥珀酸脱氢酶、乳酸脱氢酶等能量代谢相关酶的活性，影响能量代谢，导致线粒体功能障碍，并促进自由基生成。MMA也可激活NMDA受体，促进细胞内Ca2+水平升高，线粒体受损释放大量自由基，加重蛋白及脂质氧化损伤，引起神经元凋亡。
N2O是NMDA受体的非竞争性抑制剂，可对该受体介导的功能产生影响，如减弱痛觉传导、影响记忆、学习困难。γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid，GABA）能中间神经元与多种精神疾病有关，NMDA受体广泛表达于GABA能中间神经元上，并对其有重要调节作用，当NMDA受体活性异常时，可影响GABA能中间神经元功能，导致多种精神疾病发生。N2O在体内的半衰期仅约数分钟，但部分患者在停止接触后仍持续存在精神症状。HCY、MMA对NMDA受体的作用可能是精神症状持续存在的重要原因。N2O还可能通过促进边缘系统分泌多巴胺、缺氧、酸中毒引发精神症状。HCY、MMA激活NMDA受体，以及引起海马等中枢神经元的凋亡也可能是产生认知障碍的原因之一。
人类的髓鞘形成开始于妊娠中期，在出生后的最初几年达到高峰，并可持续到成年。中枢神经系统髓鞘由少突胶质细胞形成，少突胶质细胞合成的髓鞘碱性蛋白（Myelin basic protein，MBP）约占髓鞘蛋白的30%-40%。作为髓鞘中有多种重要功能的蛋白，MBP参与髓鞘形成，并维持其结构稳定。即使缺乏其他髓鞘蛋白，MBP也可维持髓鞘的致密结构。MBP凭借着疏水性以及与髓鞘磷间的静电作用将两层髓鞘质膜牵拉在一起，以使髓鞘膜包裹在轴突周围形成髓鞘，各MBP分子形成网状结构维持髓鞘的稳定与致密。MBP翻译后修饰包括乙酰化、甲基化、磷酸化，其中第107位精氨酸的甲基化修饰是以SAM为甲基供体，可增加MBP疏水性，促进其与磷脂分子的作用。多种影响体内蛋白、脂质甲基化反应的疾病，包括砷中毒，均可引起髓鞘损伤，动物实验发现抑制大鼠SAM合成酶可引起VitB12缺乏样髓鞘损伤，因此研究者提出了“甲基钴胺失活”学说，N2O引起甲基钴胺的失活造成甲硫氨酸和SAM合成障碍，阻碍MBP甲基化修饰，进而影响正常髓鞘结构的形成，最终出现髓鞘脱失。动物实验表明N2O暴露可引起VitB12缺乏样神经病变，而补充甲硫氨酸可预防损伤进展，这也为该学说提供了更多的证据支持。
1. 应停止吸入N2O。
2. VitB12替代治疗是纠正N2O神经系统损害的重要措施。然而，VitB12的使用剂量、频次未有明确标准。目前，临床采用的治疗方案多为1mg/日肌肉注射，持续4w后改为1mg/m肌肉注射维持治疗，并结合患者症状的改变、血清同型半胱氨酸、MMA水平逐渐调整用药方案。另一种治疗方案是每天口服1-2mg，持续1-2w，随后0.5mg/d口服3m。
3. 有文献报道患者在单独补充VitB12后症状出现加重，加用叶酸后症状逐渐缓解，虽然具体机制仍有待研究，但临床治疗中应注意同时补充叶酸。VitB6可促进Hcy转化为半胱氨酸。
多数患者的精神症状或认知障碍在随N2O代谢后可恢复，有报道患者在停止接触后仍存在精神症状，但在接受治疗后均逐渐缓解。神经损伤的预后取决于神经组织的病理损伤程度，多数患者对治疗反应良好，轴突损伤严重者，可遗留永久性损伤。Graakani统计了59例出现神经系统症状患者的预后信息，有10例症状完全得到缓解，46例患者症状得到改善，3例患者持续存在神经损伤症状。年龄较小、神经功能缺损程度轻微、MRI显示病灶小、Romberg征和Babinski征阴性并于发病早期即开始治疗的患者恢复较好。在33例出现周围神经病的患者中，病变以运动神经轴索损伤为主并伴有Hcy升高的患者预后较差。由于延迟治疗可能会导致永久、不可逆性神经功能缺失，早期诊断和干预治疗非常重要。
