Rodney Baber教授:更年期血管舒缩症状管理的最新进展

健康   2024-12-28 17:54   北京  

更年期是女性一生中非常重要的一个阶段,很多女性在进入绝经前后会出现一系列症状,给患者及其家庭造成极大困扰。为更好地维护女性健康,特别是更年期健康,12月12日,在香港举行的女性健康领域最新进展•聚焦更年期管理研讨会上,国际知名更年期研究学者、国际和澳大利亚更年期学会主席、澳大利亚悉尼大学妇产科Rodney Baber教授通过详实的数据,和参会医生分享了更年期血管舒缩症状管理的最新进展,以期大家提高对女性更年期常见疾病的认识和理解。


Rodney Baber教授的讲座涵盖了当前临床医生关注的多个问题,包括更年期的病理生理学、使用绝经激素治疗的证据基础、非激素类药物的选择、潮热的发病机制,以及绝经泌尿生殖综合征与膀胱过度活动症的治疗等方面,既前沿又实用,受到参会医生的一致好评。



一、更年期的病理生理学


在女性的一生中,要经历多个连续的生理阶段,如育龄期、绝经过渡期和绝经后期。由于体内激素水平的波动,绝经过渡期的女性开始出现一系列的变化和症状,如月经紊乱、血管舒缩症状(VMS)、泌尿生殖系统症状、睡眠障碍、情绪变化、骨质疏松等表现[1]


VMS是更年期最常见的症状,主要表现为潮热。潮热是典型的、短暂的、突然的上半身发热感,通常表现为出汗、脸红、发冷[2]。VMS通常开始于围绝经期,平均持续7.4年。在西方国家,60%~80%的女性在更年期的某个阶段经历过VMS,1/4的女性会出现严重症状,影响她们的日常活动和工作。VMS影响女性的生理健康、精神健康和生活质量,对女性关键的健康、生活质量和经济指标造成非常深远的负面影响。然而,由于各种原因,她们没有得到合适的治疗[3]

二、使用MHT的证据基础


之前很长时间没有人知道是什么原因导致了更年期,19世纪欧洲有医生提出了各种如今听来匪夷所思的理论。直到20世纪迎来了内分泌学的革命,发现了体内的雌激素和孕激素,继之有了雌激素和孕激素类药物。雌激素的丧失是更年期主要的内分泌变化,因此,绝经激素治疗(MHT)是合乎逻辑的治疗方法[4]

MHT的适应症包括VMS的治疗,它是治疗更年期VMS的最有效方法,不仅可以有效缓解VMS,而且可以降低绝经后骨质疏松症和骨折的风险,降低患心血管病的风险,有效缓解外阴阴道萎缩及泌尿生殖系统相关症状。不过,MHT并不适合所有女性[4]。过去20年,随着理论知识和临床实践的积累,使用MHT的最大变化是得出了一些结论,如选用与体内激素相同结构的MHT可以最大限度地降低风险,最大限度地提高获益;使用经皮雌二醇可以进一步降低风险,低剂量MHT通常足以缓解症状;虽然使用MHT没有强制性的停止时间,但应每年评估患者情况[5]

MHT最受人关注的问题是它的安全性,如静脉血栓栓塞(VTE)及乳腺癌风险。一项对近12万例受试者的分析发现,口服雌激素、联合雌孕激素的MHT方案与VTE风险升高相关,但经皮制剂与VTE风险增加不相关[6]。至于乳腺癌风险,WHI随机对照试验长期随访显示,子宫完整的女性使用雌激素加醋酸甲羟孕酮(MPA),与乳腺癌的风险升高相关,乳腺癌死亡风险无变化[7]。对其他一些研究数据的分析提示,乳腺癌风险升高似乎与使用合成孕激素相关[8,9]


因此,目前对更年期使用MHT治疗VMS的建议是,强调评估个人史和家族史,推荐根据现有的最佳证据给予个体化治疗,使获益最大化,风险最小化。具体而言,MHT是标准治疗,非激素治疗用于有禁忌证、特定危险因素或不愿使用MHT的患者;子宫切除患者单用雌激素,未切除子宫的患者使用雌孕激素;有VTE、肥胖或心血管病风险的患者采用经皮雌激素治疗;乳腺癌幸存者不推荐全身激素治疗;使用最低有效剂量以尽量降低风险;对于60岁以下或绝经10年以内开始激素治疗的有症状女性,益处大于风险;65岁常规停药无数据支持,停药建议根据个人需要[10,11]

三、非激素类选择:哪些有效,哪些无效?


至于何时考虑对更年期症状进行非激素治疗,当前建议,(1)有乳腺癌的病史,即使雌激素受体阴性的女性,(2)有VTE、严重肝病、急性心血管事件、PV出血病史的女性,(3)有相对禁忌证,如65岁以上、乳腺癌高风险、心血管病高风险的女性,以及基于个人偏好,则建议非激素治疗[12]。其他疗法,诸如练瑜伽、针灸、补充维生素E、药草、运动等方法,对缓解VMS无明显作用。认知行为疗法和催眠疗法,则可以减轻VMS,同时改善情绪,减轻焦虑,改善睡眠功能[13]


近年来对有可能治疗VMS的药物进行了大量研究,例如选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)西酞普兰及帕罗西汀、去甲肾上腺素和5-羟色胺再摄取抑制剂(SNRI)文拉法辛、抗惊厥和中枢作用药物加巴喷丁、普瑞巴林、可乐定等。结果显示,这些药物可以缓解患者的潮热症状,改善生活质量,但同时伴随一些不良反应,致使长期应用受到限制[14]


四、是什么引发了潮热?


对VMS发病机制的研究近年成为学界的热点。VMS机制复杂,现有研究提示,雌激素缺乏本身并不能完全解释VMS,其他生理机制也可能参与其中。5-羟色胺被认为在体温调节中发挥关键作用,但参与VMS的机制尚不清楚。中枢肾上腺素能神经、自主神经系统、下丘脑-垂体-肾上腺轴、内皮功能障碍、炎症和凝血系统也可能参与VMS机制。近期学界的一个重要发现是,下丘脑KNDy神经元可能在热调节中起核心作用。绝经后,下丘脑KNDy神经元活动增加可能是VMS的潜在机制[15]

研究人员对来自不同种族的17695例女性的全基因组关联研究(GWAS)进行荟萃分析,确定了几个与潮热相关的单核苷酸多态性(SNPs),与潮热显著相关的SNPs均位于编码神经激肽B(NKB)受体的TACR3基因的4号染色体上。这些发现支持了NKB通路作为治疗VMS靶点的假设[16]。下丘脑的体温调节中枢受KNDy神经元支配,通过神经激肽3(NK3)受体受NKB刺激,并受雌激素抑制,处于微妙的平衡状态[17]

关于潮热发生的病理生理机制,目前得出的结论是,下丘脑KNDy神经元释放Kisspeptin、Dynorphin和NKB;Kisspeptin刺激GnRH释放,从而释放LH和FSH引起排卵;Kisspeptin的释放受到雌二醇和Dynorphin的负反馈调节,受到NKB的正反馈调节;更年期雌二醇减少可以导致KNDy神经元肥大,NKB和Kisspeptin释放增加;Kisspeptin增多可导致GnRH、LH和FSH升高;增加的NKB作用于热调节区的NK3受体,引起潮热和盗汗,即更年期VMS[18]


基于以上理论,旨在阻断NKB信号传导的新疗法将调控大脑体温调节中枢的KNDy神经元活动,并且有可能提供一种有针对性的方法来降低更年期VMS的发作次数和严重程度,即抑制NKB信号传导可以减轻潮热症状[19]。多项随机对照试验的结果显示,与安慰剂相比,选择性NK3受体拮抗剂治疗可以显著降低VMS的发作频率和严重程度[20]


Rodney Baber教授在报告的最后讲到,近年来学界对MHT用于更年期症状的治疗有了新的认识,对VMS机制的深入探索有助于研发出更有针对性的非激素治疗方法,目前这方面已经取得了一定的突破。希望随着对女性更年期常见疾病的认识加深,未来可以更好地管理更年期常见的血管舒缩症状和生殖泌尿系统症状,帮助广大女性平稳度过这段特殊时期!


参考文献(向上滑动查看全部)

1. Bromberger JT, et al. Obstet Gynecol Clin North Am 2011; 38(3): 609-625.   

2. Thurston RC. In: Crandall CJ (ed) Menopause Practice: A Clinician’s Guide, 6th edn. Pepper Park, OH: North American Menopause Society; 2019.    

3. Li D, et al. Int J Environ Res Pub Health 2020;17: 2640.   

4. De Villiers T, et al. Global Consensus Statement on MHT. Climacteric 2016;19: 313-5.   

5. M. A. Lumsden. Climacteric. 2016 Oct;19(5):426-9.   

6. Vinogradova Y, et al. BMJ. 2019; 364: k4810.      

7. Chlebowski R, et al. JAMA 2020; 324: 369-380.   

8. Abenhaim H, et al. Obstet Gynecol 2022; 139: 1103-1110.     

9. ChlebowskiR, et al. JAMA 2020; 324: 369-380.      

10. ACOG Practice Bulletin No. 141. Obstet Gynecol 2014; 123(1): 202-216.   

11. NICE. Menopause Guidelines. 2015.      

12. Davis SR, Baber RJ. Nature Reviews 2022.

13. Spector A et al. J Affective Disorders 2024;352:460-472.  

14. NAMS Position statement Menopause. 2023;30:573-590.           
15. Thurston RC. In: Crandall CJ et al. (eds) Menopause Practice: A Clinician’s Guide, 6th edn. 2019.    
16. Crandall CJ, et al. Menopause 2017;24: 252-261.    
17. Depypere H et al. Expert Opin Investig Drugs 2021;30(7): 681-694.
18. Davis SR and Baber RJ. Nature Reviews Endocrinology 2022.       
19. Tahara A, et al. Eur J Pharmacol. 2021:174207.       
20. Lederman S et al. Lancet 2023; 401: 1091-1102.    



专家简介 


Rodney Baber 教授


Rodney Baber是澳大利亚悉尼大学妇产科的临床教授,担任国际和澳大利亚更年期学会主席。30多年来,他在悉尼皇家北岸医院(Royal North Shore Hospital)领导更年期服务,直到今年早些时候卸任。Rodney Baber教授在其职业生涯中一直参与研究和教学,并于2018年因在临床医学、研究和教育领域对妇产科的贡献而被授予澳大利亚勋章。


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