2024妇产科年鉴丨向阳教授：妊娠滋养细胞肿瘤诊疗新进展

健康 2024-12-30 17:39 北京

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妊娠滋养细胞肿瘤（GTN），这一曾经被视为医学难题的罕见病，如今正迎来其诊疗的新篇章。随着医学研究的不断深入，GTN的发病机制、诊断技术和治疗方法均取得了显著进展。GTN主要影响广大生育年龄妇女，且具有高度侵蚀性。早期转移的风险较高，若未能及时治疗，患者生命将面临严重威胁。值此岁末之际，妇产科在线有幸邀请到北京协和医院向阳教授就GTN诊疗的最新进展进行详细分享。

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一、GTN化疗与低危GTN治疗策略

GTN是一类来源于妊娠相关胎盘滋养细胞的妇科恶性肿瘤，其免疫原性极高，肿瘤细胞增殖周期也非常快，大约为48小时，这一特性使得GTN对化疗极为敏感。

在20世纪五六十年代之前，由于缺乏有效的化疗药物，GTN的致死率极高。然而，自六十年代起，国内外学者不断探索，发现了一系列有效的化疗药物，特别是以抗代谢药为主的化疗方案，如甲氨蝶呤（MTX）和5-氟尿嘧啶等。这类肿瘤细胞处于快速增殖状态，使得以抗代谢药为主的化疗方案效果显著。可以说，这是人类历史上首次通过有效化疗药物治愈的肿瘤，成为最早被人类战胜的肿瘤之一。

目前，根据临床分期和预后评分来制定治疗方案。临床分期分为1~4期，预后评分分为低危和高危，其中6分及以下为低危GTN，7分及以上为高危GTN。对于低危GTN，通过有效的化疗，治愈率几乎可以达到99%以上；对于高危GTN，初次治疗使用有效化疗药物，治愈率也在90%以上。在高危患者中，7分~13分之间的治愈率可高达95%。然而，对于超高危患者，即预后评分超过13分，且可能伴有脑转移、肝转移等广泛转移，其5年生存率约为60%。尽管如此，总体而言，90%以上的GTN患者通过化疗能够获得治愈。因此，我们应该对此类肿瘤的治疗充满信心。只要进行规范的诊断与治疗，特别是强调早期诊断和早期治疗，这类疾病基本上不会对女性患者的生命构成威胁。

然而，临床治疗中也面临着一些问题，特别是对于低危患者的过度治疗问题。由于大部分GTN来源于葡萄胎，而葡萄胎后发生恶变形成的GTN中多为低危患者。在治疗这些患者时，既要考虑到治疗效果，也要关注患者的生活质量，避免过度化疗。

因此，FIGO指南以及《中国妇科肿瘤临床实践指南》建议，针对低危患者推荐采取分层处理策略。考虑到低危评分范围（0~6分）较广，将其进一步细分为0~4分和5~6分两个亚层，分别对应于既往WHO分型中的低危和中危患者。对于0~4分的低危患者，建议使用单药化疗方案，如放线菌素D或甲氨蝶呤，这两种药物疗效良好。即使患者对单药产生耐药，转换为多药联合化疗方案后，几乎也能实现100%的治愈率。而对于5~6分的低危患者，由于其风险相对较高，建议降低联合化疗的门槛，这部分患者在初次治疗时即可选择联合化疗方案，这是近年来指南中的重要变化。当然，对于低危且耐药的患者，目前的共识是不推荐采用免疫治疗作为补救措施，因为通过调整化疗方案，患者几乎都能获得治愈。因此，在低危GTN的分层管理和治疗策略中，这是特别需要关注的重要方面。希望临床医师能够根据患者的具体情况和分层预后评分标准，选择合适的化疗方案，最重要的是避免过度治疗。

二、GTN免疫治疗的新探索

在肿瘤治疗领域，尤其是过去十年间，免疫治疗已成为研究热点。2013年，免疫治疗更是被誉为肿瘤治疗的科学突破之首。自此以后，免疫治疗在各类肿瘤中得到了广泛的探索和应用，特别是以免疫检查点抑制剂为代表的免疫治疗药物，如PD-1、PD-L1和CTLA-4等抑制剂，在各类肿瘤的治疗中均取得了一定进展。

在妇科肿瘤治疗中，免疫治疗同样展现出了巨大潜力。以子宫内膜癌和宫颈癌为例，临床研究已经证实免疫治疗的有效性。Keynote-826研究针对宫颈癌复发治疗，Keynote-776研究针对子宫内膜癌复发治疗，以及Keynote-A18研究针对宫颈癌晚期一线治疗，均取得了积极成果。

GTN作为一种相对罕见的妇科肿瘤，起源于与妊娠相关的滋养细胞，具有极强的免疫源性。研究发现，在GTN的病理类型中，免疫检查点家族成员的表达十分广泛，包括PD-1、PD-L1、B7-H3和VISTA等。这表明GTN是一种免疫激活性肿瘤，理论上对免疫治疗，特别是PD-1抑制剂的治疗反应良好。

早在2017年，《柳叶刀》杂志就发表了4例GTN病案报告，其中3例患者通过单纯免疫治疗，获得了治愈。这些病例均极为复杂且具有挑战性。随后，北京协和医院团队进行了大量的临床研究，该团队在这一领域取得了全球领先地位，率先开展了一系列前瞻性和多队列、多中心的回顾性研究。研究显示，对于反复复发、多线耐药及高危GTN患者，免疫治疗或免疫联合靶向治疗具有显著疗效。

自2018年起，团队开始采用帕博利珠单抗治疗高危以及多线耐药的病例，初期8个病例中有4例（50%）获得了完全缓解，且在治疗后至今均未复发。随后，团队开展了一系列临床研究，包括前瞻性研究（因该病罕见，还未进行随机对照）。研究表明，对于多线耐药患者，采用国产PD-1抑制剂（卡瑞利珠单抗）联合阿帕替尼治疗，20例中有10例（50%）患者获得了完全缓解。

此外，团队还进一步探讨了免疫治疗联合化疗的可能性。尽管患者已经对化疗耐药，但联合化疗可能提高化疗敏感性。化疗与PD-1抑制剂联合使用，理论上能释放肿瘤抗原，激活肿瘤免疫原性，提升免疫微环境效果。多中心队列回顾性研究发现，单用PD-1抑制剂的患者完全缓解率略高于50%，而联合化疗的患者完全缓解率接近86%，效果显著。这些研究结果分别发表在2021年的《柳叶刀·肿瘤学》和2023年的《柳叶刀·临床医学》上，证明了免疫治疗在GTN治疗中的重要地位。

近年来，团队还研究了免疫微环境改变与肿瘤治疗的关系。通过分析免疫治疗成功或耐药患者的免疫微环境，采用单细胞测序和空间转录组等方法，发现了一些与HLA相关的免疫检查点新型靶标，并发现它们之间存在交互关系。这些发现有助于深入了解免疫治疗的潜在机制，并为选择合适的免疫治疗患者提供有价值的参考。

目前，团队仍在继续开展前瞻性研究，特别是针对超高危患者，即评分在13分以上的患者，这些患者的5年生存率仅有60%，仍有很大的提升空间。希望通过化疗联合免疫一线治疗，提高患者生存率。现在已入组部分病例，期待在不久的将来完成入组，并通过随访获得有价值的结果来指导临床工作。同时，团队还开展了其他前瞻性的随机对照研究。虽然这些研究的结果可能需要一定时间来完成入组、随访和治疗效果评估，但免疫治疗在GTN领域已经取得显著进步，成功挽救了许多复杂病例。在未来，随着临床研究结果的公布，相信将对临床实践指导甚至指南修订起到积极作用。

三、耐药和复发GTN的治疗策略

耐药和复发问题目前被视为GTN治疗失败的关键“瓶颈”之一。针对这一患者群体，首要任务是强调初始治疗的规范性，因为绝大多数晚期复发患者归根结底是由于初始治疗的不规范所导致的耐药和复发。如果初次治疗时化疗规范得当，耐药和复发的患者数量将会减少，这一点至关重要，需要我们不断重申。

其次，一旦出现高危复发耐药的患者，应如何应对？传统上，化疗仍然是首选方案，但在此之后，需考虑是否能联合手术治疗，特别是对于那些相对孤立的耐药病灶，如位于肺部、子宫、肝脏或脑部的病灶，在确认这些病灶耐药且反复活跃时，应在有效化疗药物控制的前提下，适时结合手术治疗。手术切除耐药病灶在高危耐药复发患者中起着决定性作用，因为单纯依靠化疗可能难以实现完全治愈，仅能达到暂时缓解，停药后易再次复发。然而，若能精准定位耐药病灶，并在化疗稳定后将其切除，将显著降低患者的再复发率。相关研究成果和数据已在国际杂志上发表，为我们提供了宝贵的参考。

此外，前面提到的免疫治疗，对于高危耐药复发的患者，尤其是那些无法接受手术的患者，具有重要意义。由于并非所有耐药复发患者都适合手术治疗，有时耐药病灶位置难以确定或呈弥漫性分布，无法彻底切除。此时，应考虑化疗联合免疫治疗，以提高患者的治愈率或降低再复发率。目前，我们的团队正在进行一项前瞻性的队列研究，针对二线及以上反复耐药复发的患者，通过化疗联合免疫治疗，以期为患者带来更高的生存期望。相信随着研究结果的出炉，将为临床治疗提供更为明确的指导。

四、GTN诊疗的未来发展方向

这确实是一个备受争议的话题，尤其在近期的一些新动态中，未来的研究特别提及了关于FIGO 2000年发布的滋养细胞肿瘤临床分期和预后评分系统。在2000年之前，全球对于GTN的分期和评分系统并未达成统一，各个国家或地区都拥有自己的评分方法和分析手段，如日本、荷兰、法国、美国以及中国等。

2000年，FIGO综合了全球的意见，形成了《国际妇产科联盟滋养细胞肿瘤的临床分期和预后评分系统（2000版）》。然而，时隔二十余年，该系统暴露出诸多问题。由于滋养细胞肿瘤是一种罕见病，缺乏高质量的临床研究，导致许多证据级别不高，大多数评分标准的制定基于临床经验或既往的回顾性研究。

目前，临床分期依然采用北京协和医院宋鸿钊教授提出的临床分析方法，这一方法得到了全球的认可。同时，将预后评分纳入其中，是一个很好的有机结合。但经过多次修订，FIGO在2000年将预后评分系统的因素缩减为8个，这些因素在多个方面仍存在争议。因此，完全按照FIGO的预后评分进行评估，在临床实践中确实存在诸多“陷阱”和不确定性，难以满足临床实际需求。

近年来，全球学者一直在探寻如何修订和完善FIGO的评分方法。上个月，我本人作为通讯作者，综合全球现状以及我们团队自身的研究经验和发表的数据，在《柳叶刀·临床医学》杂志上发表了一篇新的述评文章。这篇文章受到了广泛关注，主要探讨了FIGO 2000年预后评分系统的不足、面临的挑战以及未来的发展方向。文章详细分析了既往预后评分方法的临床特点和不足，以及如何优化这一方案，并讨论了未来如何结合更多的生物标志物指标，使其既简单又准确地应用于临床实践。

此外，在2024年的FIGO指南修订中，虽然更改的内容不多，但还是做了一些修订，纳入了更多最新的临床研究资料，以增强指南的证据基础。这一更新版的指南预计将在2025年正式发布。其中，低危分层依然重要，同时免疫治疗也获得了更多数据的支持。最重要的是，关于预后评分，今年的指南对肺转移的处理进行了相对明确的界定。在预后评分中，肺转移本身这个部位的转移不再加分，转移的数目既往是以胸片可见的肺转移数目来计数，这种方法不精确也不严谨。有观点认为应以肺转移超过3 cm的来计数，但缺乏严格的数据支持。

两年前，北京协和医院在欧洲肿瘤杂志上发表了一篇队列研究，探讨了肺转移的大小对预后和复发的影响，以及耐药的发生。分析结果显示，1.6 cm是风险的切割值，超过这个值的肺转移会增加耐药和复发的风险。经过专家讨论、相关数据以及国际文献的支持，今年的FIGO指南中关于肺转移瘤的数目计算方法进行了更新，确定了1 cm为计数标准。这意味着，通过CT检查，只要在1 cm以上的肺转移都可以被计数。这是一个新的改变，提供了更为准确的数据，使得分析有据可依。

当最终的FIGO指南发布后，建议关注其内容的变化。中国在这方面作出了应有的贡献，期待在未来的研究中能够发挥更大的作用，为广大的患者朋友带来福祉，全面提升GTN的治疗水平。

专家简介

向阳教授

北京协和医院妇科肿瘤中心主任，教授，博士研究生导师。

（↓↓↓向下滑动查看完整介绍）

北京协和医院妇科肿瘤中心主任、教授、博士研究生导师、首批协和学者特聘教授，享受政府特殊津贴

第九届国家卫生健康突出贡献中青年专家

国际滋养细胞肿瘤学会执行委员及第18届执行主席

中华医学会妇科肿瘤学分会候任主委

国家卫健委“一带一路”医学人才培养联盟内镜（妇科）专业委员会主任委员

中国医师协会微无创医学分会会长

中国医师协会妇产科分会妇科肿瘤专业委员会主任委员

中国抗癌协会肿瘤内分泌专业委员会副主任委员

中国抗癌协会子宫肿瘤专业委员副主任委员

中国优生科学协会阴道镜和宫颈病理学分会（CSCCP）常委

中国初级卫生保健基金会妇科肿瘤专委会主任委员

北京医学会妇科肿瘤分会前任主任委员

北京医学会妇产科分会主任委员

北京医师协会妇产科分会副会长

主要致力于妇科肿瘤的临床及基础研究

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