指南共识丨25条推荐意见，一文掌握卵巢透明细胞癌的诊治要点

健康 2024-12-30 17:39 北京

摘要

卵巢透明细胞癌（OCCC）是卵巢癌中的特殊组织学亚型，好发于相对年轻的女性，与子宫内膜异位症有很强的相关性，并表现出多种组织学形态。近日，我国专家组制定发布了新版卵巢透明细胞癌临床诊治指南，以期更好地指导临床工作。

该指南所用的推荐级别及代表意义见表1。

问题1：什么是OCCC？

推荐意见：OCCC是卵巢癌的特殊组织学亚型，具有独特的分子特征和生物学特性，其流行病学和临床表现有着自身的特点，因其肿瘤细胞质呈透明的特征而得名。WHO将其定义为由透明细胞、嗜酸性细胞和靴钉样细胞（hobnail cell）组成，并排列呈管囊状、乳头状和实性结构的卵巢恶性肿瘤。在我国，OCCC是仅次于卵巢高级别浆液性癌（HGSC）的卵巢癌组织学亚型（推荐级别：1类）。

问题2：OCCC的哪些流行病学特点应引起临床重视？

推荐意见：OCCC的发生具有明显的人种和地域差异，亚洲发病率显著高于欧美国家，尤其在日本。我国OCCC在卵巢癌中的占比约为9.7%。部分OCCC发生与子宫内膜异位症（EMT）关系密切并呈年轻化趋势。应重视患者的流行病学史，尤其是EMT病史（推荐级别：1类）。

问题3：什么疾病是应该引起临床重视的OCCC前驱病变？

推荐意见：EMT是妇科的常见病，OCCC与其关系密切，EMT是部分OCCC的前驱病变，也是OCCC的发病危险因素，故OCCC被称之为EMT相关性卵巢癌。因此，对于任何年龄段的卵巢EMT患者，其诊治和随访过程中均应警惕其发生OCCC的可能（推荐级别：1类）。

问题4：OCCC大体标本有何特点？

推荐意见：OCCC巨检特征多样化，肿瘤直径以13~15 cm多见，肿瘤切面可呈囊性、实性或囊实性。与EMT相关的OCCC，大多数呈囊性，因此，不能仅以肿瘤呈囊性就排除OCCC的可能性（推荐级别：2A类）。

问题5：OCCC的镜下形态学和免疫组化检查特征是什么？

推荐意见：OCCC镜下以透明细胞、嗜酸性细胞和靴钉样细胞组成，排列呈管囊状、乳头状和实性结构为典型形态学特征。免疫组化方面，HNF1β和Napsin A是目前诊断OCCC两个最为可靠的免疫抗体。二者联合应用可提高诊断OCCC的准确性（推荐级别：1类）。

问题6：为什么把OCCC归为高级别癌？

推荐意见：OCCC属于I型卵巢癌，其肿瘤细胞核分级可以从轻度异型到显著异型。即使肿瘤中大多数细胞仅表现为轻度核异型，但总能见到显著核异型的肿瘤细胞。因此，无论采用何种分级系统，细胞核分级总是属于高级别；也正因如此，所有的OCCC都被认为是高级别癌（推荐级别：2A类）。

问题7：为什么术中冰冻病理切片诊断OCCC的准确性不高？

推荐意见：术中冰冻病理切片是诊断卵巢癌的常用方法，也是确定手术切除范围的重要依据。但由于部分OCCC肿瘤细胞的核异型性小、核分裂象少，标志性的靴钉样细胞在术中冰冻病理切片时难以准确辨认，易被误诊为其他类型的恶性肿瘤，甚至良性肿瘤。术后需结合肿瘤的大体观以及镜下独特的组织细胞排列方式、甚至免疫组化染色进行综合分析才能得出准确诊断。术中免疫组化的应用可能有助于提高术中诊断的准确性（推荐级别：2A类）。

问题8：OCCC的分子生物学特征有何临床意义？

推荐意见：OCCC的分子生物学特征有别于其他亚型卵巢癌，其发生发展涉及多条分子信号通路。OCCC患者应在行BRCA1/2检测的同时常规进行肿瘤组织的错配修复蛋白和（或）微卫星不稳定性、PD-L1表达等检测，以筛选出对免疫检查点抑制剂敏感的患者。PIK3CA和ARID1A是最常见的突变基因，有望成为其个体化治疗的生物标志物（推荐级别：2A类）。

问题9：临床中哪类患者要高度怀疑为早期OCCC？

推荐意见：患者有EMT病史，单侧卵巢包块较大（平均直径15 cm），较年轻的生育年龄女性，血清CA125值轻至中度升高，无论包块是囊性还是囊实性，都要考虑OCCC的可能性；尤其是卵巢子宫内膜异位囊肿短期内增大明显、CA125明显升高、绝经后卵巢子宫内膜异位囊肿仍继续增大、疼痛性质发生改变等情况，均要考虑EMT恶变的可能。超声、MRI和CT的特征表现可以帮助诊断与鉴别诊断，影像学特征诊断价值高，特别是对于有EMT病史、诊断为卵巢肿块需严密随访者（推荐级别：2A类）。

问题10：OCCC患者常合并血栓性疾病及症状？

推荐意见：OCCC患者常合并有血栓性疾病或栓塞并发症，并可成为首发症状，合并相关症状也称为特鲁索综合征。如患者可能以脑梗死、四肢静脉血栓栓塞（VTE）等症状和体征为首发症状而就诊于其他科室，这比其他亚型的卵巢癌多见（推荐级别：2A类）。

问题11：OCCC患者预防VTE有哪些方法？

推荐意见：对于卵巢癌患者，均须评估发生VTE的风险和抗凝出血的风险，并进行动态评估。可采用Caprini评分或改良的Caprini评分，≥5分为VTE高风险患者。预防VTE的方法包括基础预防、机械预防和药物预防（推荐级别：2A类）。

问题12：OCCC患者常合并高钙血症？

推荐意见：约10%的OCCC患者伴有副肿瘤综合征——高钙血症，典型症状有食欲减退、肌无力、多尿及烦渴等，此外还可能导致心律失常和心电图QT间期缩短。对于发现附件包块并合并高钙血症的患者，要考虑OCCC可能性，同时需要鉴别卵巢高钙血症型小细胞癌。手术切除肿瘤后，患者的血钙值一般在36h内恢复正常；若肿瘤复发，血钙值可能又会升高（推荐级别：2A类）。

问题13：OCCC患者最重要的预后因素为什么是FIGO分期？

推荐意见：传统的与恶性肿瘤侵袭性相关的组织学特征，如组织学结构、核分级和核分裂象在预测预后中的作用有限。FIGO分期是WHO认可的OCCC最重要（惟一）的预后因素。早期患者预后较好，但晚期患者的预后甚至较HGSC更差。其中，ⅠA期患者很少复发，但ⅠC期复发率达37%。因此，基于ⅠA期的预后好于ⅠC期，对于有EMT病史又高度怀疑OCCC的患者，推荐以开腹手术为宜（推荐级别：2A类）。

问题14：影像学检查对OCCC的诊断意义？

推荐意见：超声、MRI和CT的特征表现可以帮助OCCC的诊断与鉴别诊断，影像学特征诊断价值高，特别对于有EMT病史、诊断为卵巢肿块需严密随访者。影像学检查可以根据病变受累的部位，为临床分期提供依据；对临床评估后高度怀疑为晚期卵巢癌且不适合初次肿瘤细胞减灭术（PDS）的患者，可选择超声引导下对病灶进行穿刺活检。对于影像学特征不典型或怀疑复发的OCCC患者，PET-CT是重要的补充检查手段，可为个体化治疗决策提供精确的依据（推荐级别：2A类）。

问题15：OCCC病理诊断的标准是什么？

推荐意见：OCCC以病理学诊断为确诊依据，其形态学特征具有典型性和诊断性，典型病变在HE染色下即可确诊，困难者可借助于免疫组化染色以提高诊断的准确性。OCCC基本诊断标准：肿瘤细胞具有较一致细胞核特征和低有丝分裂计数，细胞呈扁平或立方状（胞浆透明、嗜酸性、靴钉样），排列成管囊状、乳头状和实性结构；理想诊断标准：存在相关病变——透明细胞腺纤维瘤；肿瘤细胞HNF1β、NapsinA（+）；而WT1、ER、PR（-）（推荐级别：1类）。

问题16：对于高度疑为FIGO I期的OCCC患者，手术需要注意什么？

推荐意见：对于术前局限在一侧附件的卵巢肿瘤，如果高度怀疑OCCC，应有充分的术前评估、腹腔镜手术适应证的严格掌握、规范的无瘤技术操作，术中应尽量避免肿瘤破裂而导致分期上升，影响患者预后。无瘤原则和无瘤技术是手术的基石，故拟诊OCCC等卵巢恶性肿瘤时首选开腹手术。鉴于早期OCCC的淋巴结转移率较高，尤其是腹腔冲洗液细胞学阳性和（或）卵巢肿瘤穿破包膜者，故系统性淋巴结切除术是早期OCCC手术分期的重要组成部分，包括双侧盆腔淋巴结和腹主动脉旁淋巴结切除术（推荐级别：2A类）。

问题17：年轻的早期OCCC患者可以保留生育功能吗？

推荐意见：基于目前的临床研究证据，OCCC组织类型与不良预后风险较高有关，目前不主张对OCCC患者行保留生育功能手术（FSS）；对于有强烈生育意愿且有严密随访条件者，保留生育功能也须持谨慎态度，FSS可作为一种治疗选择，但仅限于IA期患者（推荐级别：2A类）。对于术中肿瘤破裂、无瘤技术防范措施完好的IC1期，也可以考虑FSS（推荐级别：2B类）。

问题18：I期OCCC患者需要化疗吗？

推荐意见：因I期OCCC患者行术后辅助化疗的获益具有不确定性，且IA期患者预后通常较好，故经全面分期手术后可化疗3个周期或者观察（患者充分知情且有密切随访条件）；至于IC期，由于肿瘤破裂，癌细胞有种植转移的可能性，故应慎重考量。对于术中肿瘤破裂、无瘤技术防范措施完好的IC1期患者可选择密切观察随访或化疗3个周期，IB~IC2/IC3期均建议行辅助化疗，化疗方案为TC方案（推荐级别：2A类）。

问题19：晚期OCCC初次肿瘤细胞减灭术（PDS）有何意义？

推荐意见：由于OCCC固有的独特生物学行为特征和对化疗的不敏感性，故特别强调对于晚期OCCC患者应行规范且满意的PDS的重要性，通常可能由于病变较广泛且存在粘连，需要多学科合作手术才能达到R0。手术范围同HGSC（推荐级别：1类）。

问题20：新辅助化疗（NACT）对晚期OCCC的价值如何？

推荐意见：PDS是晚期卵巢癌患者的首选治疗方法。当PDS不能达到满意肿瘤细胞减灭水平和（或）有围术期高风险时，NACT+IDS是合理的替代治疗选择。NACT的主要价值在于可以降低手术的难度，更容易达到R0，同时还能减少围术期的严重并发症等。但是，OCCC对化疗相对不敏感，NACT需慎用，要严格把握NACT指征；对于晚期OCCC患者，合理选择PDS或者NACT及IDS尤为重要，为了减少铂耐药的影响，PDS的临床意义与价值更为突出（推荐级别：2A类）。

问题21：TC和伊立替康联合顺铂（CPT+P）两个方案都是OCCC化疗的首选方案，临床如何选择？

推荐意见：（1）基于已有的高级别临床循证研究结果，TC与CPT+P两个方案在OCCC术后辅助化疗中疗效相当，临床可针对副反应的不同，作为患者化疗的替换选择方案。（2）TC+贝伐珠单抗可提高OCCC的疗效。（3）ARID1A缺失的OCCC患者对吉西他滨的敏感度高于无ARID1A突变的患者，对ARID1A缺失的患者，可以在TC方案不理想时，考虑应用吉西他滨（推荐级别：1类）。

问题22：如何选择OCCC的一线维持治疗方案？

推荐意见：基于有限的证据，晚期OCCC患者在一线化疗方案中加入贝伐珠单抗可能有助于改善患者预后。OCCC的BRCA1/2突变率低，缺乏PARP抑制剂维持治疗相关前瞻性临床研究证据，但基于目前针对HGSC为主的晚期卵巢癌PARP抑制剂一线维持治疗高级别临床研究证据及其亚组分析结果推断，建议：（1）初始治疗不含贝伐珠单抗：①BRCA1/2突变者，达到完全缓解（CR）或部分缓解（PR）后选择奥拉帕利、尼拉帕利或氟唑帕利维持治疗（均推荐级别：Ⅰ类）；②BRCA1/2野生型/HRD阳性，达到CR或PR后，选择尼拉帕利（推荐级别：1类）、或氟唑帕利（推荐级别：2A类）、或奥拉帕利（推荐级别：2B类）进行维持治疗；③BRCA1/2野生型/HRD阴性，达到CR或PR后，选择尼拉帕利或氟唑帕利维持治疗（均推荐级别：2A类）。（2）初始治疗含贝伐珠单抗：①BRCA1/2突变者，达到CR或PR后选择贝伐珠单抗+奥拉帕利（推荐级别：1类）、贝伐珠单抗+尼拉帕利（推荐级别：2A类）、或尼拉帕利、或奥拉帕利、或氟唑帕利维持治疗（均推荐级别：2A类）；②BRCA1/2野生型/HRD阳性，达到CR或PR后，选择贝伐珠单抗+奥拉帕利（推荐级别：1类）、或贝伐珠单抗+尼拉帕利（推荐级别：2A类）、或尼拉帕利（推荐级别：2A类）、奥拉帕利（推荐级别：2B类）或氟唑帕利（推荐级别：2B类）维持治疗；③BRCA1/2野生型/HRD阴性，达到CR或PR后，选择贝伐珠单抗+尼拉帕利（推荐级别：2B类）、或尼拉帕利（推荐级别：2B类）、或贝伐珠单抗（推荐级别：2B类）维持治疗。对于OCCC患者，鼓励参加PARP抑制剂维持治疗的相关临床试验（推荐级别：2A类）。

问题23：复发性OCCC的处理原则是什么？

推荐意见：复发性OCCC的处理原则同HGSC，遵循“四定”原则，分别指定性、定位、定型及定法。“定性”是指首先要明确是否为肿瘤复发；“定位”是要明确肿瘤复发的具体位置；“定型”是明确肿瘤复发是铂敏感复发还是铂耐药复发；“定法”是综合以上肿瘤复发性质及状态，根据多学科诊疗（MDT）专家的不同意见，决定患者合理的诊疗方案。对于铂敏感复发的OCCC者，行二次肿瘤细胞减灭术（SCS）达R0同样是生存获益的先决条件。化疗方案同HGSC（推荐级别：2A类）。

问题24：OCCC的靶向治疗和免疫治疗前需要检测哪些指标？

推荐意见：晚期和复发性OCCC患者对化疗常常不敏感，有必要探索靶向治疗与免疫治疗，建议患者行BRCA1/2检测，并常规进行肿瘤组织的错配修复功能/微卫星稳定状态及PD-L1表达检测，为靶免治疗提供理论依据（推荐级别：2A类）。

问题25：怎么看待OCCC的靶向治疗和免疫治疗？

推荐意见：目前尚无获批的OCCC特异性靶向治疗，基于OCCC发病率低和地域差异特点，鼓励开展国际合作的多中心前瞻性临床研究。相较于其他类型卵巢癌，由于OCCC的dMMR等具有较高的检出率，免疫检查点抑制剂或许在晚期和复发性OCCC治疗中更有优势，可结合相关标志物进行选择（推荐级别：2B类）。

来源：中国医师协会妇产科医师分会妇科肿瘤学组，中国医师协会微无创医学专业委员会妇科肿瘤学组. 卵巢透明细胞癌临床诊治指南（2024年版）[J]. 中国实用妇科与产科杂志, 2024, 40(12): 1204-1216.

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