2024妇产科年鉴丨陈晓军教授:子宫内膜癌前哨淋巴结活检新进展

健康   2024-12-31 18:46   北京  



前哨淋巴结活检(Sentinel lymph node biopsy,SLN biopsy)技术已被采纳成为临床早期子宫内膜癌的常规淋巴结评估方案之一。国际妇产科联盟(FIGO)在子宫内膜癌2023 FIGO分期中明确指出在术前和术中评估明确局限于子宫的子宫内膜癌,SLN活检足以替代系统淋巴结清扫用于所有患者,包括低危、中危和高危患者。

值此岁末之际,妇产科在线有幸邀请到同济大学附属第十人民医院陈晓军教授对近年来SLN活检在子宫内膜癌应用的临床研究进展行盘点,以期为临床医师提供参考。

一、SLN活检对子宫内膜癌的临床诊断价值和对预后的影响基本清晰


SLN活检对临床早期子宫内膜癌,尤其是高危类型子宫内膜癌的诊断价值已基本明确。SENTOR研究[1]对186例患者(其中高级别内膜癌156例)先行SLN活检再行盆腔淋巴清扫加腹主动脉旁淋巴结清扫,结果显示SLN活检敏感度96%(95%CI 81%~100%),假阴性率4%(95%CI 0%~19%),阴性预测值99%(95%CI 96%~100%)。FIRES研究[2]对344例患者(含100例高级别内膜癌)在进行ICG宫颈注射、SLN活检后行盆腔淋巴结清扫±腹主动脉旁淋巴结清扫,结果显示SLN活检的敏感度97.2%(95%CI 85.0%~100%),阴性预测值99.6%(95%CI 97.9%~100%)。

SLN活检对子宫内膜癌的预后影响并无高质量临床研究证据,但大量回顾性研究显示,SLN活检并不对患者预后造成不良影响。有研究[3]对来源于SEER数据库2010-2019年的41411例子宫内膜癌进行了分析,评估子宫内膜癌SLN活检对比淋巴结清扫(LND)对远期预后的影响。倾向性评分的结果显示1年总生存率(OS)SLN活检组高于LND组(HR=1.61,95%CI 1.17~2.21,P=0.004);1年OS亚组分析显示内膜样癌G1-2 SLN活检组高于LND组(HR=1.70,95%CI 1.31~2.56,P=0.01);高级别内膜样癌两组无差异(HR=1.40,95%CI 0.94~2.24,P=0.17);SLN活检组低级别/高级别内膜样癌淋巴结转移率分别为7和17%,提示对所有级别子宫内膜癌患者行SLN活检不导致更差的生存率。


二、SLN示踪和切除方案趋于成熟


1、宫颈是首选示踪剂注射部位

学者们根据子宫内膜癌的可能淋巴引流途径进行了子宫不同部位示踪剂注射的尝试,大量证据证实示踪剂宫颈注射具有最满意和稳定的SLN显影率。回顾性研究显示[4],宫颈、宫腔镜、肌层注射三种方式的总SLN检出率(双侧检出率)分别为87%(60%)、82%(42%)和73%(37%),腹主动脉旁SLN检出率分别为5.8%、45%和21%。与其他两种注射方式相比,宫颈部位注射更便捷、可重复性更高。一项回顾性研究[5]对比了先宫底部注射示踪剂切除腹主动脉旁SLN,然后宫颈注射示踪剂切除盆腔SLN的二步注射方案与单纯宫颈注射示踪剂的一步注射方案对不同部位SLN检出率和患者预后的影响。结果显示二步注射法的敏感度100%,阴性预测值100%,假阴性率0%,准确度100%,漏诊腹主动脉旁转移淋巴结0例;一步注射法上述各指标分别为91.7%、99.0%、8.3%、99.1%和5/8例。中位随访28个月后两组复发率分别为2.6%和5.7%(P=0.307)。尽管宫腔镜和肌层注射获得了更高的腹主动脉旁SLN检出率,但由于临床早期子宫内膜癌孤立腹主动脉旁淋巴结转移的风险低至1%,且此风险在高级别和低级别子宫内膜癌中似乎并无差异,因此,从临床实用性和效价比的角度评估,宫颈部位示踪剂注射仍是子宫内膜癌SLN活检的首选方案。


2、ICG是子宫内膜癌SLN首选示踪剂

吲哚菁绿(ICG)因安全有效,可在近红外光激发下荧光显影,透过腹膜即可辨识,且不造成手术视野污染,较蓝色染料、锝-99、纳米碳等示踪剂具有更大的优势,被各指南和共识一致推荐作为首选的SLN示踪剂。ICG宫颈注射方案通常为宫颈3点和9点两点或3、6、9、12四点注射,每点宫颈粘膜下浅表(1~3 mm)注射0.5 ml,深部(1~2 cm)注射0.5 ml。可通过增加ICG注射量和注射次数的方法进一步提升SLN检出率。有研究[6]采用宫颈两点深浅各注射1 ml ICG的方法,可使SLN总体检出率从92.4%提升至97.8%(p=0.024)。显影失败时在打开腹膜前再次注射[7],可将双侧检出率从首次注射的73.3%提升至94.5%。


ICG在碘、造影剂或贝类过敏、其他过敏史、哮喘和合并症的患者也是安全的,不导致急性或迟发性过敏或其他严重过敏反应。Mayo Clinic回顾性[8]分析了923例采用ICG示踪SLN的子宫内膜癌病例,其中有61.2%有抗生素、非甾体类抗炎药或其他药物和/或环境暴露过敏史,490例曾接受增强造影剂注射的患者中5.1%有不良反应。所有患者在ICG注射后无急性过敏反应或其他过敏反应发生。


3、应规范SLN活检操作流程

子宫内膜癌SLN活检应遵照规范的流程操作,包括进腹后首先结扎或夹闭双侧输卵管、进行盆腹腔探查和留取腹腔冲洗液进行细胞学检查。先行SLN活检再切除子宫。因大部分SLN位于闭孔区域,所以需强调应打开侧腹膜暴露髂内外血管和闭孔区域后沿示踪的淋巴管寻找最靠近子宫的第一站淋巴结,不需再切除SLN以后淋巴引流途径显影的淋巴结。对于未显影一侧行系统淋巴结清扫,术前影像学或术中发现的可疑转移淋巴结均应切除,无论是否是显影的淋巴结。这样可以提升SLN活检的敏感度,降低假阴性率[9]


三、影响子宫内膜癌SLN检出率的因素基本明确


肥胖症是影响SLN检出率的独立危险因素[10]。BMI≥45 kg/m2时SLN检出率显著降低。当BMI从46 kg/m2升高到50 kg/m2时,SLN检出率从55.4%下降至37.5%。其他导致SLN检出失败的危险因素还包括除宫颈以外的其他示踪剂注射方式、采用锝-99作为示踪剂、未行前哨淋巴结病理超分期等。子宫内膜癌不同的分子分型与SLN检出率无关[11]

四、子宫内膜癌SLN病理超分期方案


SLN病理超分期是提升SLN诊断准确性的关键环节之一。目前尚无国际一致认可的子宫内膜癌SLN病理超分期方案,连续病理切片是超分期的必备条件。美国斯隆凯瑟琳纪念医院癌症中心(MSKCC)介绍的超分期方案同时兼顾了病理超分期的必须因素和尽量减少因超分期带来的额外工作量,在临床较为实用,可供参考[12]


MSKCC子宫内膜癌SLN和非SLN病理评估方案:

1)所有切除的SLN和非SLN以2 mm为间隔沿淋巴结长轴切开制备蜡块,全部进行病理评估。每个蜡块进行一张H&E染色。非SLN不再进行进一步评估。
2)以下情形对SLN进行超分期:有肌层浸润的任何组织学类型病例;无肌层浸润的高危组织学类型(浆液性、透明细胞、G3、未分化/去分化癌和癌肉瘤);H&E检出孤立肿瘤细胞(ITC)。
3)SLN超分期方法包含两套(L1和L2层,两层间隔50 μm),每套内包含H&E和细胞角蛋白AE1:AE3免疫组化染色。
4)在此基础上,MSKCC又提出了简化的SLN超分期方法,包含间隔50 μm的两张H&E和一张细胞角蛋白AE1:AE3免疫组化染色。该中心对109例病例的147个阳性淋巴结进行了数字切片扫描,结果显示L1和L2层的结果完全一致率为91.8%,简化方法发现宏转移和微转移的假阴性率为0%~0.9%,每病例估计节约费用50%。因此认为简化超分期方法可获得高诊断准确率,使用简化方法在对健康结局影响最小的前提下可节约费用。


五、部分病例可省略病理超分期


子宫内膜癌样G1-2不伴肌层浸润的患者淋巴结转移风险低,可考虑省略病理超分期。研究[13]显示内膜样癌G1-2不伴肌层浸润的病例淋巴结宏转移、微转移和ITC比例分别为0%、0%和0.36%;G1-2伴<50%肌层浸润者上述三种转移发生率分别为11.1%、6.0%和1.7%;浆液性癌不伴肌层浸润者淋巴结宏转移率为5.6%


六、孤立肿瘤细胞ITC)的临床意义仍不明确


SLN病理超分期更容易发现ITC。目前ITC的临床意义仍不清楚。由于很难开展前瞻性临床研究,有关ITC的研究多来源于回顾性研究,且结论不尽一致。一项研究[14]分析了1214例FIGO 2009 IA、IB,或II期子宫内膜样癌病例,所有病例均接受SLN病理超分期。其中1089例(90%)无淋巴结转移,125例(10%)有ITC。与无淋巴结转移相比,ITC病例更多存在深肌层浸润、LVSI、接受辅助治疗、辅助化疗加或不加放疗(P<0.01)。ITC与淋巴结阴性病例相比生存率无差异(3年PFS,94% vs. 91%,P=0.21;3年OS,98% vs. 96%,P=0.45)。未接受辅助治疗的ITC与淋巴结阴性病例相比PFS无差异(P=0.31),两组分子分型分布也无差异。因此认为ITC患者更多有子宫体的不良病理因素,更多接受辅助治疗,但预后与无淋巴结转移无差异。

另一项研究[15]显示,ITC与无淋巴结转移患者相比预后较差。该研究纳入了子宫内膜样癌G1-2,FIGO 2009 IA期病例,包括42例ITC患者以及452例无淋巴结转移患者。未复发患者中位随访时间分别是2.3年和2.6年。ITC组11.9%出现复发,包括1例阴道复发和4例非阴道复发。无淋巴结转移组中3.5%复发,包括5例阴道复发和11例非阴道复发。两组OS无统计学差异。单因素分析发现ITC、LVSI和G2与复发相关。


七、目前正在进行的子宫内膜癌淋巴结评估临床试验


虽然SLN活检在子宫内膜癌的诊断治疗中已得到广泛认可和应用,但仍缺乏高质量临床研究证实SLN活检对子宫内膜癌预后的影响。目前国际上正在开展多项多中心临床研究旨在评估不同淋巴结评估方案对子宫内膜癌预后的影响


  • SELECT研究(NCT04291612),为国际多中心单臂观察性研究,评估中危型I期子宫内膜癌患者(内膜样癌FIGO 2009 IA期G3;IB期G1-2)仅行SLN。术后观察或VBT。评估治疗后36个月盆腔/非盆腔复发率。
  • ENDO-3研究ANZGOG研究(NCT04073706),多中心二阶段随机对照临床试验,纳入临床I期所有病理类型患者,比较SLN活检与不切除淋巴结,评估术后3个月恢复正常活动情况和术后4.5年无疾病生存率。
  • ALICE研究(NCT03366051),多中心非劣效随机对照临床试验,纳入高级别病理类型,G1-2同时影像学提示深肌层浸润,术前评估宫颈累及病例,比较SLN活检或SLN活检加淋巴结清扫,评估3年无疾病生存率。

  • KGOG2029/SELYE研究(NCT04845828),单中心单盲非劣效性随机对照临床试验,纳入I/II期所有病理类型患者比较SLN和淋巴结清扫,评估3年无疾病生存率。

  • SNEC研究(NCT04276532),多中心非劣效随机对照临床试验。纳入存在危险因素的术前评估明确局限于子宫的子宫内膜癌(病灶>2 cm,高级别病理类型,深肌层浸润,宫颈间质累及)。比较SLN和淋巴结清扫。评估2年PFS。
  • ECLAT研究(NCT03438474),国际多中心随机对照临床试验,纳入T1b/2、所有病理类型、T1a、G3/2型/癌肉瘤,比较不切除淋巴结和淋巴结清扫,术后VBT+TC化疗6疗程,评估5年生存率。


作为精准医疗在手术领域的重要体现之一,SLN活检替代系统淋巴结清扫在子宫内膜癌诊治中的广泛应用极大程度地降低了手术难度、手术时间和术后并发症的发生。但SLN活检在子宫内膜癌领域的应用仍需要大量的探索实践和创新。包括规范医生手术操作和熟练度,提升SLN准确检出率;建立效价比更高的统一的子宫内膜癌SLN病理超分期方案;通过高质量临床研究证实SLN活检对患者预后的影响;利用高新科技探索精准探测转移淋巴结的方案等。





专家简介

陈晓军 教授

同济大学附属第十人民医院副院长

医学博士,教授,博士生导师
同济大学附属第十人民医院副院长
中国抗癌协会子宫体肿瘤专业委员会副主任委员
中国优生科学协会女性生殖道疾病分会副主任委员
第二届中国研究型医院学会妇产科学专业委员会常务委员
上海医师协会妇科肿瘤分会副会长
《Journal of Gynecologic Oncology》主要编委

参考文献(向上滑动查看全部)

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