什么是难治性抑郁症？如何干预？

解读：山泽，审校：青衫，参考文献见文末

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难治性抑郁症（treatment-resistant depression，TRD）目前尚未有共识定义。

美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）和欧洲药品管理局（European Medicines Agency，EMA）采用了运用最广泛的定义，即：

由于TRD定义不同，对其流行率（prevalence）的估计存在差异。

在研究环境中，约30%接受抗抑郁治疗的人受到影响；而在临床实践中，TRD的流行率估计在6%到55%之间。

多数重性抑郁障碍（Major Depressive Disorder，MDD）个体在初级保健系统（Primary Care System）中首次接受治疗。

在初级医疗中，约10-15%的个体表现出明显的临床抑郁症状，其中仅约一半的个体得到诊断，仅25%的个体会被开具抗抑郁药。

此外，许多获得抗抑郁药处方的个体会在治疗中过早中断用药。

因此，在初级保健系统接受治疗的个体中，约仅有5-7%的个体情况得到缓解。

该估计方法综合了误诊、服药依从性低、治疗不足、临床实践差异等多方面问题，强调了抑郁症在初级保健系统中不良后果的高流行率（prevalence），其中多数情况符合TRD的标准。

美国国家精神卫生研究所（National Institute of Mental Health，NIMH）的STAR*D试验（Sequenced Treatment Alternatives to Relieve Depression）提供了更精确的估计：

所有符合条件的受试者在第一阶段接受12周的西酞普兰治疗，治疗无效的受试者在第二阶段换用其他治疗手段被随机分配到联合用药组或换药治疗组。

在此试验中，约55%的MDD人士符合TRD的标准。

综上，TRD影响了约30%接受抗抑郁治疗的人，若对TRD进行更严格、更多维度的定义，更强调症状缓解，这一估计值将提高至55%。

童年遭受虐待与抑郁症严重程度高、始发年龄早、认知功能障碍、精神病性症状和躯体/精神并发症有关。其中，每个症状都与抗抑郁药物和心理干预的疗效低有关。

存在精神创伤史的抑郁症个体使用氟硫西汀或氯胺酮治疗时，效果并未降低，表明不同的药物机制可能产生不同结果。

一般来说，生活压力事件与常用抗抑郁药的疗效不佳、自杀行为、合并症发生率高、症状严重等因素直接相关，而这些因素可能进一步影响抗抑郁药疗效。

基线症状严重是TRD的高度风险因素。

抑郁发作持续时间与治疗有效率成反比。

抑郁症的某些特征表现可能与TRD有关，如存在精神病性症状、混合躁狂（轻躁狂）、快感缺失、认知缺陷等。

焦虑性抑郁症个体更易发展为TRD。

与非TRD人群相比，TRD人群躯体和精神合并症发生率更高。TRD与心血管疾病、2型糖尿病、骨质疏松症、代谢综合征等躯体疾病互为风险因素。

诊断不准确是假性TRD的常见原因，据估计，约有一半抑郁症个体未得到正确诊断。

抑郁症个体连续使用多种抗抑郁药物无效，是因为其正确诊断应为双相情感障碍而非抑郁症，这种情况在临床实践中并不罕见。

大多数双相情感障碍个体的主要症状为抑郁，此外，每年抑郁症转为双相情感障碍的比率约为1-3%，因此，对任何出现TRD的个体都应考虑重新诊断。

筛查双相情感障碍的工具包括：

筛查工具不足以诊断。若结果呈阳性，则有必要对可能存在的双相情感障碍障碍进行更全面的评估。

此外，应对相关共现障碍进行诊断和治疗，包括药物和酒精使用障碍、焦虑症、人格障碍和躯体疾病，如甲状腺功能减退症等。

抗抑郁治疗是否充分，包括：药物的选择、剂量、疗程及当事人依从性。

为确认是否存在TRD，需对当前和过去的用药方案进行全面而精确的描述，描述工具包括：

需确认抗抑郁药方案的合理性，有证据表明抑郁症治疗策略与临床实践存在差异。

需要考虑剂量是否充足，所有已获批的抗抑郁药都在产品描述中制定了剂量建议。

一般认为，抗抑郁药的疗程为最佳剂量下4-6周，但有证据显示多数用药者在第6周后出现情况缓解，这表明部分抑郁症个体可能需要更长的治疗周期。

需要评估治疗依从性，抑郁症个体未规律服药比例较高。

部分TRD亲历者为快代谢型个体，即：能够快速代谢药物，致使药物在体内的有效浓度持续时间较短，影响疗效。

现有证据表明，细胞色素P450-2D6、P450-2C19与TRD密切相关。

对服用三环类抗抑郁药物（如丙咪嗪、地昔帕明、去甲替林）无应答者，应监测其血药浓度。

一图汇总速览：

既往研究表明，存在抑郁症个体于抗抑郁药治疗第6周甚至第9周后出现症状缓解。

然而，对TRD个体，延长抗抑郁药使用时间并无益处，且抑郁症个体通常优先考虑抗抑郁药的快速缓解作用。

在某些TRD个体中，可以考虑更换抗抑郁药，新药应使用非同种机制的抗抑郁药。

存在研究结果支持对“早期”TRD个体（即：对一种抑郁症药物或心理疗法无反应）添加使用米氮平或安非他酮。

对使用西酞普兰的TRD个体，添加安非他酮、丁螺环酮和认知疗法的治疗应答率较单药高。

部分证据提示α-2自身受体拮抗剂（即：米氮平、米安色林、曲唑酮）联合选择性5-羟色胺再吸收抑制剂疗效优于单一疗效。

总体而言，在TRD人群中，支持联合使用抗抑郁药作为有效治疗策略的研究并不多。

静脉注射外消旋氯胺酮可快速改善TRD成人个体的抑郁症状和自杀观念。

艾司氯胺酮鼻用喷雾剂联合抗抑郁药可对TRD个体快速起效。有证据显示艾司氯胺酮具有长期（即超过3年）的安全性和耐受性。

氯胺酮和艾司氯胺酮不仅能明显改善TRD的整体症状，还能改善TRD成人个体中比例较高的特定抑郁症状，如快感缺失。

在成人TRD个体中，谷氨酸能治疗方案可能优于抗精神病药物。

关于氯胺酮和/或其衍生物其他给药途径证据较少。

此外，氯胺酮联合心理干预治疗的特点尚不明确，因此不推荐用于TRD。

初步证据表明，对于未曾接受过神经刺激治疗（如电痉挛疗法或重复经颅磁刺激）的TRD个体，与那些经过神经刺激治疗但无应答的TRD个体相比，二者对静脉注射氯胺酮疗效无显著差异。

艾司氯胺酮与抗抑郁药联合使用疗效明显优于喹硫平缓释片。

长期使用氯胺酮/艾司氯胺酮的问题包括：

因此，应在医疗监督下用药。

在TRD个体中，使用第二代抗精神病药物的证据不足。

抑郁症个体长期使用第二代抗精神病药物的局限性在于耐受性和安全性问题（如代谢失调、体重增加和锥体外系不良反应）。

迷走神经刺激术对严重TRD个体（既往至少服用过4种抗抑郁药物）有效，且在维持治疗中疗效持久。

电痉挛疗法是治疗TRD的有效干预方法，在非精神病性抑郁症个体中，缓解率达48%。

证据支持经颅磁刺激治疗的疗效，此外，基线症状越严重、既往抗抑郁药物治疗无效次数越多，经颅磁刺激疗效越差。

现有证据表明，与经颅磁刺激治疗相比，电痉挛治疗TRD急性发作和预防复发的效果更佳。

间断theta脉冲磁刺激和斯坦福神经调控疗法（Stanford Neuromodulation Therapy，SNT）是新的经颅磁刺激治疗，有证据表明其对TRD个体有效。

研究性临床试验结果支持磁抽搐的疗效，且已被证实疗效具有持续性。

未发现磁痉挛与电痉挛疗法在成人TRD个体中存在显著差异。

总而言之，有TRD的成人个体可采用：

初步证据表明，电痉挛疗法与静脉注射外消旋氯胺酮疗效相当。

与药物治疗相比，心理干预是抑郁症个体的首选治疗方案。

TRD个体的残留症状和合并症可通过心理治疗改善。

心理治疗联合药物治疗，在理论上可与抗抑郁药的生物机制产生协同效应。

持续性抑郁和有精神创伤史的个体（这两种情况在TRD群体中更为常见）对心理干预的应答率较高。

尽管在TRD中使用心理疗法具有合理性，但支持心理疗法作为TRD独立干预措施的证据有限。

最常研究的心理治疗模式包括：

与标准疗法相比，在标准疗法基础上增加心理疗法对TRD的疗效显著。

总而言之，现有证据表明，心理治疗联合抗抑郁药物对TRD个体有效。

尚未有充足证据表明心理治疗联合抗抑郁药物对之前多次抗抑郁药物治疗无效和/或电疗无效的个体有效。

初步研究证明，认知行为疗法可延长氯胺酮治疗有效的TRD成人个体的疗效。

一项欧洲的TRD研究未能证明心理治疗的疗效，因此推测当事人的个人特点和心理治疗类型可能是影响TRD疗效的关键因素。

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参考文献：

McIntyre, R. S., Alsuwaidan, M., Baune, B. T., Berk, M., Demyttenaere, K., Goldberg, J. F., ... & Maj, M. (2023). Treatment‐resistant depression: definition, prevalence, detection, management, and investigational interventions. World Psychiatry, 22(3), 394-412.

https://doi.org/10.1002/wps.21120

编辑  |  披垒

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