范科尼贫血-BRCA 信号通路修复 DNA 链间交联，编码该通路某些成分的基因的双等位基因杂合致病性变异是常见癌症（包括乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌和前列腺癌）的危险因素。高癌症风险也是范科尼贫血（FA）患者的一个主要临床特征，FA 是一种以骨髓衰竭、内分泌和身体异常为特征的罕见疾病。FA主要为隐性遗传病，是由 21 个 FA-BRCA 通路基因中的某个基因的胚系致病性变异引起的。在 FA 患者中，具有 BRCA2 或 PALB2 双等位基因致病性变异的患者癌症风险最高。这些患者在10岁前发展为一系列胚胎性肿瘤和白血病，然而，对其特定的临床、分子和病理特征或毒性知之甚少。本研究的国际队列包括 8 例患有由 BRCA2 双等位基因致病性变异引起的 FA 和髓母细胞瘤（MB）（一种小脑胚胎性肿瘤）的患者，描述了其分子、临床、病理和治疗特征。中位 MB 诊断年龄为 32.5 个月（范围 7-58 个月）。所有数据可及的患者都为 sonic hedgehog（SHH）-MB。6 例患者接受化疗，1 例患者还接受质子放射治疗。没有记录危及生命的毒性。预后较差，所有患者都在 MB 诊断后不久因 MB 或其他肿瘤而死亡（中位生存时间 4.5 个月，范围 0-21 个月）。总之，在具有 BRCA2 双等位基因致病性变异的患者中 MB 是一种致命的疾病。未来有必要进行实验性治疗来帮助这些患者。
研究背景
范科尼贫血-BRCA 通路是一种 DNA 修复通路，在人类癌症的发展中发挥作用。该通路特定基因的胚系杂合致病性变异（PV）与多种癌症的风险增加有关，包括乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌和胰腺癌。范科尼贫血（FA）患者发生相同的通路突变，FA 是一种罕见的遗传病，特征是细胞对 DNA 交联剂高度敏感。FA 是由 21 个基因中的某个基因发生胚系 PV 引起的（互补群A、B、C、D1、D2、E、F、G、I、J、L、N、O、P、Q、R、S、T、U、V和W；MIM：227650、300514、227645、605724、227646、600901、603467、614082、609053、609054、614083、610832、613390、613951、615272、617244、617883、616435、617247、617243、617784）。
doi:10.13201/i.issn.1004-2806.2020.01.017
除了FA亚组FA-B（X连锁）和FA-R（常染色体显性遗传）外，FA是一种隐性遗传病，由破坏FA-BRCA通路的双等位基因PV引起。FA 患者表现为进行性骨髓衰竭、身体和内分泌异常以及癌症风险增加。骨髓衰竭发生在儿童期，约7%的患者在18岁前进展为髓系肿瘤。大多数 FA 患者在成年期患头颈部、食管或肛门生殖器鳞状细胞癌的风险很高。
BRCA2/FANCD1 双等位基因突变（互补群 FA-D1）的个体很少见，其表型与较常见互补群相关表型不同。尤其是 FA-D1 患者，儿童期癌症风险高（风险增加 > 300 倍），18 岁前累积癌症发病率超过 70%。胚胎性肿瘤，如髓母细胞瘤（MB）和肾母细胞瘤（Wilms瘤）以及主要髓系肿瘤是这些患者的典型癌症类型，这或可由 BRCA2 在 DNA 复制叉保护和同源重组修复中的额外功能来解释。对患有特定癌症类型的 FA-D1 患者的临床特征知之甚少。本研究的国际队列包括 8 例患有髓母细胞瘤（MB）的 FA-D1 患者，描述了其临床、病理、分子、治疗和结局数据。
研究结果
患者来自德国癌症易感综合征登记处（DRKS00017382）、儿童精准肿瘤学 INFORM 登记处（DRKS00007623）或美国马里兰州贝塞斯达国家癌症研究所遗传性骨髓衰竭综合征队列研究（NCT00027274）。另外两例患者在美国加利福尼亚州马德拉的Valley儿童医院确诊。收集并分析了定义的临床数据点和潜在 PV 的细节。
患有 MB 的 FA-D1 患者的临床和分子特征总结于表 1。8 例患者的 BRCA2 基因 PVs 位置和临床病程如图 1 所示。MB 诊断的中位年龄为 32.5 个月（范围 7-58 个月）。3 例患者在诊断为 MB 之前已确诊 FA。数据可及的 6 例 MB 均被归类为 sonic hedgehog（SHH）-MB。这一发现与既往报道一致，并且与显示基因组不稳定性促进增殖小脑颗粒神经元转化的 SHH-MB 基因工程模型的数据一致。6 例患者接受化疗，其中 2 例患者记录了剂量减少。我们认为避免使用铂类药物是因为已知 FA 患者对交联剂的耐受性差。2 号患者除了化疗外，还接受了肿瘤区域的质子放射治疗。该患者 MB 诊断后生存时间最长。没有记录危及生命的治疗相关毒性。预后较差，所有患者均在随访期间因 MB 相关并发症或其他恶性肿瘤死亡（中位 4.5 个月，范围 0-21 个月）。
表1
图1
本研究表明，具有 BRCA2 双等位基因致病性变异的 MB 患者预后极差。这项研究的局限性包括队列规模小和数据收集的回顾性。我们建议制定治疗 FA-D1 合并 MB 患者的国际共识方案，最好是开展国际临床试验，但是，由于该疾病的罕见性，编写由国际焦点小组制定的国际指南可能更可行。本文数据和既往研究数据表明，该方案可能包括放射治疗。由于可能导致严重化疗相关毒性的潜在 DNA 修复缺陷，使用靶向疗法将是理想的选择。描述了一例患有转移性食管鳞状细胞癌的 FA-A 患者对奥拉帕利有反应，但该药物在 FA-D1 患者中的毒性和疗效尚不清楚。我们建议将 FA-D1 患者纳入研究活动，例如，肿瘤特征和患者来源的异种移植模型，以寻找新的治疗方法。一项回顾性胚系测序研究在 1022 例 MB 病例中发现了 4 例 FA-D1 相关 MB。在本文包括的 8 例患者中，有 5 例在诊断为 MB 之前未诊断为 FA。此类胚系发现的临床结果强调了为 MB 患儿和家庭提供遗传咨询和检测的重要性。
参考文献：
Kastellan, S., Kalb, R., Sajjad, B. et al. Germline biallelic BRCA2 pathogenic variants and medulloblastoma: an international cohort study. J Hematol Oncol 17, 26 (2024). https://doi.org/10.1186/s13045-024-01547-4
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