去肾神经治疗高血压及其他(心衰)二十年之征途:失败、成功和仍在探索

健康   2024-12-26 17:57   北京  

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基于近年来对去肾神经术(RDN)和临床循证研究的不断积累与深化,RDN领域的多位权威专家对该领域的最新进展和(含待解决的临床需求)临床需求进行了总结与阐述。瑞士巴塞尔大学医院、巴塞尔大学心脏中心心脏科、巴塞尔心血管研究所(CRIB)和麻省理工学院医学工程与科学研究所的Felix Mahfoud教授,德国萨尔大学医院内科Ⅲ科的Michael Böhm教授,美国俄亥俄州立大学医学院心脏病学系的Paul A. Sobotka教授,澳大利亚贝克 IDI心脏和糖尿病研究所的Murray Esler教授,中国南京医科大学第一附属医院、美国哥伦比亚大学瓦格洛斯内科和外科医学院医学系心脏病科的王捷教授,以及美国杜克大学医学中心医学系、杜克临床研究所的Marat Fudim教授等联名撰写的综述文章详细总结了RDN领域的最新进展和展望,分享了他们的独到见解。特翻译如下,以兹读者。



摘要


交感神经系统的过度激活是高血压形成的主要病理机制之一。治疗高血压的两种既定方法是药物治疗和生活方式改变。随着对肾神经解剖学和生理学认识的不断加深,经皮去肾神经术已被作为高血压的一种替代治疗方法。具体而言,研究表明,阻断连接肾脏和中枢神经系统的交感神经可以降低血压。本文,研究者综述了经皮去肾神经术如何治疗高血压患者,尤其着重于对肾神经解剖学、去肾神经技术和后续临床试验的新认识,以及如何将其用于治疗心力衰竭等其他心血管疾病。


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介绍


高血压 (HTN) 是最严重的医学挑战之一。在美国,其每年相关的调整后费用超过1300亿美元[1],估计影响45%的成年人口[2]。目前标准的治疗方案是生活方式改善和降压药物治疗,但具有依从性较低的问题[3]。此外,8.9%的高血压患者患有难治性高血压[4],美国心脏病学会 (ACC)/美国心脏协会 (AHA) 将其定义为尽管同时使用三类抗高血压药物(通常包括长效钙通道阻滞剂、肾素-血管紧张素系统拮抗剂和利尿剂,且以最大耐受日剂量服用),同时已确认患者抗高血压药物依从性良好且排除白大褂效应,血压(BP)仍然高于目标值[5]

在过去20年里,人们一直在研究RDN作为药物治疗之外管理高血压的一种替代疗法[6]。2023年,欧洲高血压学会(ESH)指南建议将RDN作为未控制难治性高血压的辅助治疗[7]。尽管在美国RDN不是高血压患者的标准治疗方法,但它已被美国FDA批准作为生活方式改变和抗高血压药物无法充分控制血压的高血压患者的辅助治疗手段。在本综述中,研究者将讨论肾神经在肾脏中的作用,包括对副交感肾神经的新见解。随后讨论涉及全面经皮去肾神经术和标测/选择性去肾神经术(msRDN)的相关基础科学实验和临床试验的关键要素。

肾神经解剖学和生理学


肾神经主要有三种类型,即传出交感神经、传出副交感神经和传入感觉神经,它们参与肾小球滤过率 (GFR)、电解质平衡和肾功能的调节(图1)[8]。这些神经分布在肾动脉和肾静脉上,是肾神经丛的组成部分[9]

图1. 肾神经分布示意图


肾脏去神经支配的概念


1945年,Kottke等人证明,长期刺激肾神经会导致高血压[10]。由于肾神经可沿肾动脉分布,因此推测肾动脉神经消融可能对高血压患者具有治疗作用。此外,当Smithwick等人对比了接受药物治疗和胸腹内脏神经切除术治疗的患者之间血压降低情况时,发现手术方法在降低血压方面优于药物治疗[11]。通过分析去甲肾上腺素的代谢情况,Esler等人能够间接评估交感神经系统的活动水平[12]。基于对肾交感神经的过度激活如何参与高血压的发生机制的深入了解,从而才有RDN疗法和受到专利保护RDN器械的问世[13]。去肾神经术可分为全面RDN和标测/选择性RDN(msRDN)(图2)。

图2. 全面RDN与msRDN图示


全面去肾神经术:内容包括基于射频的去肾神经术、基于超声的去肾神经术、基于化学物质的去肾神经术。

标测/选择性去肾神经术:msRDN手术在每侧肾动脉主干仅需进行大约四次靶向消融,可显著降低患者抗高血压药物负荷,诊室收缩压达标(<140mmHg)(图3)。

图3. 根据RDN标测过程中的血压反应不同对位点进行分类


RDN临床试验设计的未来方向


RDN是目前临床治疗高血压的一种可行替代疗法或辅助手段;然而,就其在临床实践中的有效性而言,仍有一些问题和挑战尚有待解决。一直以来,RDN治疗高血压的临床试验主要疗效终点一直聚焦在血压降低。对于接受RDN治疗的患者,另一个需要考虑的问题是疗效的持久性。

患者选择:RDN的临床试验招募了不同的患者群体,涵盖了从难治性高血压患者到未服用任何抗高血压药物的患者。需要根据每个患者群体的适当背景来解读不同RDN方法的有效性。

选择性消融与全面消融:SMART试验近期的积极结果显示,凭借其靶向消融的特点,msRDN可以减少不必要的消融位点。在手术过程中,Wang等人发现,在所有已标测的位点中,热点、冷点和中性点的占比分别为48.0%、27.5%和24.4%[14]。了解这种异质性对于未来RDN改进具有重要意义,据推测,msRDN不仅避免无效位点消融从而提高该技术的安全性,并且能避开可能具有心脏保护作用的神经位点,可能会减少先前试验中所报告的患者之间效果的较大差异,甚至可能防止偶尔出现的RDN术后引起的反常性血压升高。msRDN还能用于在去肾神经术后验证手术是否成功。

结论



近年来,在理解肾神经解剖学方面取得的进展,加上RDN的新技术和技能,在过去几年中开展了多项RDN试验,并取得了积极的成果。具体而言,关于交感神经和副交感神经的新知识指导了msRDN可能带来优势的假设。尽管仍有许多空白需要填补,但SMART试验已经证明了一种新的靶向方法的安全性和有效性。此外,选择性器官传入神经调节在未来的研究中颇具前景,最终或许能够被证实其安全性更高、无效治疗更少、应答率更高且使治疗的平均应答率更佳。展望未来,开展一项针对未接受降压治疗的难治性高血压患者,比较msRDN和全面RDN的随机对照试验 ,可能有助于临床进一步优化该手术操作。RDN通过调节交感神经张力,或许还能为心力衰竭等其他疾病提供额外的获益。

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参考文献

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1. Kirkland EB, Heincelman M, Bishu KG, et al (2018) Trends in healthcare expenditures among US adults with hypertension: national estimates, 2003–2014. J Am Heart Assoc 2018;7(11). https://doi.org/10.1161/JAHA.118.008731.
2. Ostchega Y, Fryar CD, Nwankwo T, Nguyen DT. Hypertension prevalence among adults aged 18 and over: United States, 2017– 2018. NCHS Data Brief 2020(364):1–8. (https://www.ncbi.nlm.
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3. Whelton PK, Carey RM, Aronow WS et al (2018) 2017 ACC/ AHA/AAPA/ABC/ACPM/AGS/APhA/ASH/ASPC/NMA/PCNA guideline for the prevention, detection, evaluation, and management of high blood pressure in adults: executive summary: a report of the american college of cardiology/american heart association task force on clinical practice guidelines. Hypertension 71(6):1269–1324. https://doi.org/10.1161/HYP.0000000000 000066
4. Persell SD (2011) Prevalence of resistant hypertension in the United States, 2003–2008. Hypertension 57(6):1076–1080. https://doi.org/10.1161/HYPERTENSIONAHA.111.170308
5. Carey RM, Calhoun DA, Bakris GL et al (2018) Resistant hypertension: detection, evaluation, and management: a scientific statement from the american heart association. Hypertension 72(5):e53–e90. https://doi.org/10.1161/HYP.0000000000000084
6. Fudim M, Sobotka AA, Yin YH, et  al. Selective vs. global renal denervation: a case for less is more. Curr Hypertens Rep 2018;20(5):37. https://doi.org/10.1007/s11906-018-0838-2.
7. Barbato E, Azizi M, Schmieder RE, et al. Renal denervation in the management of hypertension in adults. A clinical consensus statement of the ESC Council on Hypertension and the European Association of Percutaneous Cardiovascular Interventions (EAPCI). EuroIntervention 2023;18(15):1227–1243. https://doi. org/10.4244/EIJ-D-22-00723.
8. DiBona GF, Kopp UC (1997) Neural control of renal function. Physiol Rev 77(1):75–197. https://doi.org/10.1152/physrev.1997. 77.1.75
9. Atherton DS, Deep NL, Mendelsohn FO (2012) Micro-anatomy of the renal sympathetic nervous system: a human postmortem his
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https://doi.org/10.1002/ ca.21280
10.Kottke FJ, Kubicek WG, Visscher MB (1945) The production of arterial hypertension by chronic renal artery-nerve stimulation. Am J Physiol 145:38–47. https://doi.org/10.1152/ajplegacy.1945. 145.1.38
11. Smithwick RH, Thompson JE (1953) Splanchnicectomy for essential hypertension; results in 1,266 cases. J Am Med Assoc 152(16):1501–1504. https://doi.org/10.1001/jama.1953.03690 160001001
12. Esler M, Jennings G, Korner P et al (1988) Assessment of human sympathetic nervous system activity from measurements of norepinephrine turnover. Hypertension 11(1):3–20. https://doi.org/ 10.1161/01.hyp.11.1.3
13. Levin HR, Gelfand M. Renal nerve stimulation method for treatment of patients. Ardian Inc; 2007.
14.Wang J, Yin Y, Lu C et al (2024) Efcacy and safety of sympathetic mapping and ablation of renal nerves for the treatment of hypertension (SMART): 6-month follow-up of a randomised, controlled trial. EClinicalMedicine 72:102626. https://doi.org/10. 1016/j.eclinm.2024.102626



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(来源:《国际循环》编辑部)



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《国际循环》于2004年创刊,由著名心血管专家胡大一教授担任总编辑,以“同步传真国际循环进展”为办刊宗旨,以循证医学理念为指导思想,采用全媒体组合报道模式,致力于为国内广大心脑血管临床、教研人员搭建一座与国际接轨的桥梁。
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