礼来AD新药donanemab：FDA咨询委员会会议前瞻
文摘
2024-06-07 14:32
江苏
6月6日，FDA发布了一份重要简报文件，引起广泛关注。文件内容涉及礼来公司开发的阿尔茨海默病（AD）Aβ单抗 donanemab，该药物即将在6月10日的周围和中枢神经系统药物咨询委员会会议上讨论其风险-收益评估。本文将为大家解读这份文件（点击文末“阅读原文”查看文件）。阿尔茨海默病是一种不可逆的进展性神经退行性疾病，严重影响患者的记忆、思维和行为能力，最终导致死亡。其病理特征包括脑内的β淀粉样蛋白斑块和tau蛋白缠结。目前的治疗药物如胆碱酯酶抑制剂（多奈哌齐、利斯的明、加兰他敏）和NMDA受体拮抗剂美金刚，只能缓解症状，无法改变疾病进程。虽然aducanumab和仑卡奈单抗（lecanemab）是首批获得加速批准和传统批准的针对β淀粉样蛋白的抗体药物，适用于轻度认知障碍（MCI）或轻度痴呆阶段的患者，但在AD治疗领域仍然存在巨大的未满足医疗需求。Donanemab是一种人源化IgG1 单克隆抗体，专门靶向脑内淀粉样蛋白斑块（Aβ）。尽管其最初的加速批准申请因安全数据库不足被拒，但礼来公司随后提交了包括关键临床研究（AACI研究）结果的传统批准申请。AACI研究是一项双盲、安慰剂对照研究，旨在评估donanemab在早期症状性AD患者中的安全性和有效性。研究的主要终点是第76周iADRS评分的基线变化。次要终点包括CDR-SB、ADAS-Cog13和ADCS-iADL的基线变化，以及脑内淀粉样蛋白和tau蛋白的变化。 研究结果显示，在低/中tau群体和整体群体中，donanemab治疗组的iADRS评分下降显著少于安慰剂组，表明治疗效果具有统计显著性。 在ADAS-Cog 13和ADCS-iADL的基线变化方面，donanemab组相较于安慰剂组也有显著减少。在CDR-SB评分的基线变化方面，donanemab组同样表现出显著的治疗效果。 在脑内淀粉样蛋白减少方面，donanemab组表现出显著效果，但在tau蛋白减少方面未显示显著效果。 主要安全信号包括淀粉样蛋白相关成像异常（ARIA）、脑内出血、输液相关反应和过敏反应。在AACI研究中，donanemab治疗组的ARIA-E（与淀粉样蛋白相关的水肿）发生率为24%，ARIA-H（与淀粉样蛋白相关的含铁血黄素沉积）发生率为31%。有两例ARIA相关的死亡事件被归因于donanemab。 1. 现有数据是否证明donanemab对AD的有效性，以及在基于tauPET成像的亚组中是否支持其有效性。 2. 评估基于PET成像减少淀粉样蛋白斑块的给药方案，并考虑科学和/或临床因素可能影响批准后继续或停止用药的决定。 3. 评估donanemab治疗AD的整体风险-收益，并考虑是否有患者亚组其风险-收益评估可能更有利或不利。Donanemab在治疗阿尔茨海默病方面展示出了显著的疗效，但其安全性问题仍需进一步探讨。FDA咨询委员会的会议将对其最终能否获得批准起到关键作用。我们将持续关注此次会议的进展。
