本期节目由 LA PRAIRIE 莱珀妮赞助播出。
从一个细胞的视角出发，人体衰老的过程究竟是如何发生的？
随着年龄的增大，我们的皮肤会出现越来越多褶皱，行动会越来越迟缓，甚至记忆力也逐渐走向衰退，然而这一切都是外在的表观，人体作为一个精密的「综合体」，所有外表所见追根溯源都是内部变化的结果。因此，如果要探索人体衰老的奥秘，或许需要从我们体内细胞的变化讲起。
同样也是从这个视野出发，当代药物抗衰的进程发展到哪一步了？以及从更贴近日常生活的视角出发，饮食、心态、运动……我们怎样才能找到最适合自己的「长寿」生活方案？
以下是对谈要点，不要错过。
徐涛
人类一直都在努力探索衰老是如何发生的。
王博士
是的，人类对衰老的研究有着悠久的历史。比如秦始皇追求长生不老，不仅要活得长，还要活得好，为此他组建了最早的「衰老研究团队」，召集各地方士大夫和道士一起研制长生不老丹，还派遣方士带着童男童女去蓬莱仙山求仙方。另外还有一些很早期的科研尝试，比如法国有一位生物学家叫布朗·塞卡尔（Brown-Séquard），他在给自己注射了狗和豚鼠的睾丸提取液后，声称活力和精神得到了极大提升。1889 年，他在巴黎生物学会上报告了这一发现。
▲ 夏尔-爱德华·布朗-塞加尔 | 图源：Wikipedia
之后有超过一万名内科医生开始给人注射这种被称为「布朗·塞卡尔液」的提取物，还有外科医生们开始从山羊、猴子，乃至罪犯身上获取睾丸组织，目的都是为了延缓衰老，增强活力。虽然当时的专家们都对此持怀疑态度，但这项研究并非完全没有价值，塞卡尔在当时提出的能够作为生理调节物的内分泌液，在 1905 年被命名为激素，而塞卡尔也成为了现代内分泌学的奠基人之一。
徐涛
所以人类从细胞层面去理解衰老是从什么时候开始的呢？
王博士
最早的时候，科学家们认为脊椎动物的细胞具有无限增殖能力，只要提供足够的营养和适宜的环境，细胞就可以无限增长。后来，美国解剖学家莱昂纳德·海弗利克在观察人类胚胎成纤维细胞分裂时发现，细胞大约分裂 40 次后就不再增殖。他的一系列研究表明，细胞老化和停止分裂可能不是由外部因素包括技术误差或病毒感染引起的，而是由细胞内部的某种计数机制（internal counting mechanism）控制的，这一理论现在也被称为「海弗利克极限」理论。
徐涛
那么细胞的衰老和身体的衰老之间存在怎样的联系呢？
雅娴
细胞衰老与机体衰老的关系可以从两个层面来理解。首先，细胞在微观层面的衰老确实是身体衰老的一个因素，但并非唯一因素，其他比如外界环境的影响，像紫外线、污染，都会导致产生新生细胞的干细胞逐渐减少，从而使新生细胞的产生能力下降。外界因素也会导致细胞本身的基因组和遗传物质受损并累积，引起细胞功能异常。同时，衰老细胞在衰老的过程中也会释放某些信号，引发身体的炎症反应，影响到周围细胞和组织的功能。
另一方面，衰老的细胞是需要被清除的，这就像家里每天都会产生垃圾，需要及时清理。如果没有人清理，家里就会变成垃圾场，我们的身体也需要机制来清理这些「细胞垃圾」。但随着年龄增长，身体的垃圾清除机制逐渐退化，导致废物不断堆积。因此，在衰老过程中，新生细胞的产生和衰老细胞的清除这两个方面都出现了问题，共同导致了组织、器官以及整个人体的衰老。
徐涛
一方面是衰老过程中需要被清除的细胞太多，另一方面新生细胞的质量也不够好，这两个因素结合导致了各种问题。
雅娴
对，就是开源节流的问题，源头和排污这两个环节都出现了问题，最终导致了这样的结果。
王博士
任何事物都有两面性，细胞衰老也是如此。比如人的手指和脚趾在胚胎发育时期是连成一片的，是细胞衰老让它们分开形成了独立的手指脚趾。还有血小板的形成和伤口的愈合，都涉及短期或急性的细胞衰老。在这些过程中，细胞衰老扮演着功能性的角色，当然还有其他因素如细胞凋亡和程序性细胞死亡等参与其中。但另一方面，长期的、慢性的细胞衰老会反过来促进炎症反应，推动许多疾病的病理过程，形成恶性循环，如动脉粥样硬化。在血管中，多种细胞的衰老会分泌促进斑块产生和稳定的 SASP（衰老相关分泌表型），包括细胞因子、趋化因子等，这种情况甚至与糖尿病和癌症的发生有关。因此，细胞衰老对个体既有利也有弊。
影响细胞衰老的因素有很多。首先是 DNA 的损伤和突变积累。随着时间的推移，细胞积累了大量 DNA 损伤，特别是由于氧化应激、紫外线照射以及自由基的作用，这些损伤无法完全修复；其次是端粒的缩短，端粒是染色体末端的保护结构，在细胞分裂过程中会逐渐缩短，等它达到临界长度时，也就是分裂了 40 次左右的时候，细胞就会进入衰老状态，不再分裂。
另一个重要因素是细胞代谢活动降低、分泌功能减弱，导致细胞内环境不稳定。此时，衰老细胞会分泌衰老相关分泌表型（SASP，Senescence-associated secretory phenotype），包括细胞因子、趋化因子和代谢中间产物等。这些 SASP 通过自分泌和旁分泌作用，影响衰老细胞自身和周围细胞，导致组织功能退化。正常情况下，免疫系统会清除衰老细胞，但当衰老细胞过多，超出免疫系统的处理能力时，SASP 就会导致衰老扩散。同时，SASP 也会反过来抑制免疫系统功能，随着年龄增长和肥胖等病理过程的发展，衰老负荷会不断增加。
▲ SASP 有功有过。｜来源：Nature, Lecot, P.2016
徐涛
也就是说，当衰老细胞太多，免疫系统无法清除时，免疫系统也会崩溃，从而加速整个机体的衰老和崩溃。
王博士
对，这就是一种恶性循环。2015 年，梅奥诊所衰老研究中心主任 James Kirkland 博士首次提出了衰老清除剂的概念。这类药物旨在减少衰老细胞的数量，从而降低免疫系统应对衰老细胞的负荷。目前有一种称为 D+Q 的组合，即达沙替尼（治疗血液肿瘤的药物）和槲皮素（一种天然类黄酮化合物，具有抗炎和抗氧化活性），这个组合大多处于 I / II 期临床试验阶段。此外还有的添加了漆黄素（F）、BCL-2 抑制剂以及一些 SASP 抑制剂等，目前都还在临床前的小鼠实验阶段。
雅娴
其实所有抗衰老药物最大的困难在于，它们可能应用在动物身上效果很好，但一旦进入临床就相继失败。这也说明不同物种的特性差异很大，不能一概而论。
另外说到安全性问题，我也想到了抗衰老药物在人体试验中面临的困难。普通药物是用于治疗疾病的，比如治疗癌症或艾滋病的药物，虽然副作用很大，但考虑到疾病本身的危害性，这些副作用是可以接受的。而抗衰老药物是用于相对健康的人群，所以对其副作用的容忍度就很低，这也间接导致了它们很难通过临床试验。
王博士
还有一个重要因素是衰老伴随着长期的低水平炎症反应，这意味着如果要针对机体衰老设计药物或进行给药，那一定是一个长期用药的过程。
雅娴
除了细胞清除剂，目前还有哪些处于研究阶段的药物或分子可以延缓细胞衰老？
王博士
目前研究较为热门的包括乙酰辅酶 A，它参与蛋白质和脂质的合成，在调控细胞代谢和衰老过程中发挥重要作用。另一个是 NAD+（烟酰胺腺嘌呤二核苷酸），这是一种存在于所有活细胞中的重要辅酶，在多种代谢反应中充当电子载体。还有比较重要的就是它对代谢的调控，随着年龄的增长，细胞里面的 NAD+ 的水平会一直下降，导致线粒体功能受损， DNA 修复能力降低，炎症则会加剧这一系列问题，从而加速细胞和组织的衰老。
雅娴
这些让细胞更健康的分子，如果对应到皮肤状态，就是皮肤细胞中的肌源信号，人体皮肤依靠细胞内的这些信号来保持健康。NAD+ 就是身体里一种天然存在的物质，也是肌源信号的一种，但随着年龄增长，它们会逐渐减少，如果我们能重启或补充这些信号，细胞就有可能保持在一个相对年轻的状态。因此，科学家们正在研究如何提高细胞内的 NAD+ 浓度，从而延缓衰老。
徐涛
那么现在有哪些方式可以提高人体内的 NAD+ 水平呢？
王博士
提升 NAD+ 水平的方式主要有两类：一是通过饮食和补充剂，二是通过生活习惯干预。在饮食方面，我们可以选择富含烟酸、烟酰胺和 B 族维生素的食物，比如鱼、蘑菇、牛奶、鸡蛋和瘦肉等，这些都可以促进 NAD+ 的合成。此外，生活习惯干预也很重要，比如限制热量摄入，也就是吃得少，会诱导一种长寿蛋白 SIRT1 的表达，促进 NAD+ 水平上升。最后，运动也可以提升 NAD+ 调控酶如 NAMPT 的表达，从而提高 NAD+ 水平。
徐涛
原来运动和少吃能让人更长寿，是因为这些行为最终作用到了细胞内，增加了这些有益物质的含量。
雅娴
对，所有调控最终都会落到基因水平。我看过一个很形象的比喻：在物理学领域，第一性原理是量子力学；在生物学领域，第一性原理是中心法则，而中心法则的起点就是 DNA。所以我们所做的一切改变，最终都会传导到 DNA 的调控，以及从 DNA 到 RNA 再到蛋白质的这个通路上。
徐涛
但要研究 DNA 是一个极其复杂的过程，从 1950 年代开始，我们才逐渐认识到细胞内部的状态，到现在了解它如何作用于 DNA 也不过几十年的时间。所以科学界对这方面的研究其实还没有完全搞清楚，还有很多未知的领域，对吗？
雅娴
是的，尤其是很多原理在动物实验或早期临床试验中都显示出效果，但到了人体试验阶段就会遇到新的问题：这些变化是否具有实际意义？比如服用某种药物后血压降低了 5 毫米汞柱，这个降幅是否真的能传导到寿命的延长上？这是一个很长很复杂的链条。
徐涛
从这个角度来看，一方面是衰老机制在微观细胞层面上的研究还不够透彻；另一方面，我们确实能看到随着卫生条件、生活条件、饮食改善，人类的寿命在延长，衰老的迹象在延缓。
王博士
衰老是每个人都无法避免的过程，我们是否需要因此感到焦虑和恐惧呢？虽然现在我还没到需要办理老年卡的年纪，说这话可能有点「站着说话不腰疼」，但我觉得对于无法避免的事情，不如让它自然发生。
除了保持良好心态，延缓衰老还要从饮食结构的改善入手。现代人经常吃外卖，摄入过多的糖、盐和脂肪，如果能改为低糖低盐饮食，摄入优质蛋白质和碳水化合物会更好。比如地中海饮食，以橄榄油、鱼、全麦和蔬菜为主，还有最近流行的「古代饮食」理念，就是模仿农业不发达时期的饮食方式，多吃肉类、蔬菜、水果、鸡蛋和坚果，减少精制食物的摄入，这种相对清淡的饮食方式已经被证实可以有效延缓衰老。
徐涛
我们现在已经发现细胞内的某些分子或者化学元素可能会影响到细胞的衰老，但一方面它们彼此间的影响十分复杂，另一方面现在对它的研究也没有那么透彻，所以也无法断言说补充了某种物质就一定能够有助于延缓衰老，对吗？
王博士
是的，科学家们得出的数据实际上也只是一种统计学上的数据，但是某一个结论是否适合所有人，这是存疑的。也许有些人就是不运动，但依然健康，或者虽然整天闷闷不乐，但还是能活到 100 岁，这些都是没处说理的事情。
徐涛
但这些例子可能也只是占人群中非常小的一部分，我们当然不能以此为参照，还得是看大部分普通人的状态。
王博士
没错，我觉得大家每天保持好心情，然后勇敢地去做自己认为对的事情就好了，就算状态不好了，松懈一段时间也没有关系。及时地拾起对生活的信心，拾起对这个世界的热情，开心起来也不会显老了。
感谢 LA PRAIRIE 莱珀妮全新生机焕活臻研面霜对本期节目的支持。汲前沿生机长续科学之力，内源焕活，长续生机。欢迎大家在评论区分享自己关于衰老与保持生命活力的观点与看法。
以上对话整理自
声动活泼旗下播客「声东击西」
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审校/可宣
编辑/Riley
排版/Riley
运营/George
