病例分享 | 当尿毒症遇上冠心病，促凝还是抗凝，该如何破局？

健康 2024-10-12 17:25 北京

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编者按：慢性肾功能衰竭进入尿毒症期常有止血和凝血功能障碍。临床常见皮肤黏膜有出血倾向，表现为瘀斑或紫斑、鼻出血、龈血、消化道出血、手术及外伤创面大量失血等，亦可发生心包积血及颅内出血等严重并发症。其发生与多种病理因素有关，临床处理较为困难。本病例患者处于尿毒症与冠心病的双重困境，使治疗过程充满挑战。通过对该患者临床治疗决策地回顾与分析，我们深刻认识到，在面对尿毒症合并冠心病等复杂病症时，需综合考虑各种因素，个体化动态调整治疗方案，力求在各种治疗矛盾中找到那精细的平衡点，从而为患者的生命开辟出一条希望之路。

一、病历摘要

患者，男性，62岁。主因“发现血肌酐升高17年，动静脉内瘘术后，乏力、厌食1个月”于2022年7月16日入院。患者于2005年查体时发现血清肌酐升高，此后一直采用中成药（具体不详）等治疗，但血尿素氮和血清肌酐均缓慢升高，于2022年5月11日门诊检查发现血清肌酐上升至709 μmol/L，尿素氮28 mmol/L，故予以动静脉内瘘成形术，拟行血液净化治疗。患者于2022年6月后自觉乏力，食欲不振、体重下降，为进一步检查收治入院。患者既往有冠心病病史45年，目前口服硫酸氢氯吡格雷片（75 mg，1次/日）等药物，病情平稳；同时伴有高血压、2型糖尿病、陈旧性脑梗死等病史，目前血压、血糖控制尚可。查体：血压145/68 mmHg，桶状胸，双肺呼吸音清，未闻及干湿性啰音。心界不大，心率73次/分，律齐，心尖部可闻及2/6级收缩期杂音。双下肢无水肿，双侧足背动脉搏动减弱。右侧腕部动静脉内瘘可触及震颤，听诊血管杂音响亮。

入院后检查

血红蛋白95 g/L，血小板146x10⁹/L；尿常规：尿蛋白定性0.5 g/L，红细胞（-），尿比重1.009；血生化：血清肌酐995 μmol/L，尿素氮30 mmol/L，白蛋白29.3 g/L，血钾4.5 mmol/L，血钙2.46 mmol/L，二氧化碳21 mmol/L；肝功能正常；凝血功能：凝血酶原时间（PT）11.6 s，凝血酶原活动度（PTA）129%，凝血酶原国际标准化比率（INR）0.86，凝血酶时间（TT）18.4 s，活化部分凝血激酶时间（APTT）37.9 s；血浆凝血因子活性：Ⅺ 121.4%，Ⅴ 160.4%，Ⅻ 191.8%，Ⅹ 70.7%，Ⅱ 75.1%，Ⅸ 120.3%，Ⅷ 194.6%。

诊治经过

入院后继续维持原降压、降脂和抗血小板治疗，同时置胃管给予胃肠道营养支持治疗。

2022年7月21日医师在查房时发现患者双侧胫前皮肤出现多发瘀斑，血常规检查：血红蛋白81 g/L，血小板142x10⁹/L；凝血功能：PT 12. 8s，PTA 104%，INR 0.98，TT 18.7s，APTT 44.2s，尿便潜血阴性，血清肌酐981 μmol/L，血尿素氮26.6 mmol/L。考虑患者尿毒症进展，故增加促红细胞生成素（EPO）用量，监测血红蛋白的变化，并立即行颈内静脉置管开始进行床旁血液滤过治疗。

2022年7月26日患者开始出现口腔黏膜反复出血，复查血红蛋白73 g/L，血小板182x10⁹/L；凝血功能正常，外用明胶海绵止血，停用硫酸氢氯吡格雷片。

2022年8月8日，胃管回抽胃液呈暗红色，胃液及便潜血均阳性，血红蛋白57 g/L，血小板209x10⁹/L，给予禁食以及质子泵抑制剂静脉滴注、凝血酶胃管注入，间断输注红细胞、新鲜冰冻血浆，2022年8月12日便潜血转阴，8月16日逐步开放饮食，血红蛋白升至100 g/L，血小板176x10⁹/L，但未恢复口服硫酸氢氯吡格雷片的治疗。

2022年9月1日患者的左下肢出现皮下包块，超声提示皮下血肿，约3.5 cmx1.7 cmx3.1 cm。复查血红蛋白95 g/L，血小板161x10⁹/L。此后患者多次出现皮下、黏膜、消化道出血，但经对症止血治疗后血红蛋白均维持稳定。2022年9月14日患者右手动静脉内瘘处杂音减弱，超声提示内瘘血栓形成，范围1.1 cm x 0.4 cm。给予达肝素钠注射液5000 IU，1次/日皮下注射。

2022年9月17日，右下肢皮下多处新发血肿，血红蛋白76 g/L，血小板207x10⁹/L，停用达肝素钠，2022年9月20日，出现背部皮下肿块，范围不断扩大，次日17∶00最大时约30 cm x 31 cm x 4.5 cm，伴有血压下降，血压最低80/40 mmHg，心电监护示窦性心动过速，心率109次/分，四肢皮肤湿冷，查血红蛋白70 g/L，血小板221x10⁹/L，TT>240 s，APTT>180 s，TEG提示ADP通路的血小板抑制率为95.6%；给予维生素K、注射用血凝酶，输注红细胞8U、新鲜冰冻血浆6 U，2022年9月22日患者血压逐渐平稳，2022年9月24日局部出血停止，血红蛋白上升至107 g/L。此间曾检查自身抗体、抗中性粒细胞胞浆抗体均为阴性。

2022年10月19日患者无新发出血、血栓，复查TEG，透析前ADP通路血小板抑制率75.9%，透析后降为50.6%。2022年10月23日患者的鼻腔、口腔、消化道、皮下少量出血交替出现，但没有不适症状。2022年10月29日复查血生化检查时发现患者的心肌酶和TnI升高，肌酸激酶同工酶2.42 mg/L，肌红蛋白282 mg/L，心电图V4、V5导联出现可疑Q波，V3~V6导联ST段压低，T波倒立。患者无明显不适，超声心动图可见新发室壁运动障碍，波及左室前壁、前间壁、心尖部，室间隔中段-心尖段，左室EF由原来的60%下降至45%。考虑急性心肌梗死，因伴发出血，未给予抗凝、抗血小板聚集治疗，加强扩张冠状动脉、改善心肌营养，补充红细胞纠正贫血等治疗。

2022年10月30日复查TnI达峰值9.25 μg/L，之后逐渐下降，2022年11 月12日恢复正常。

二、病例分析

本病例为尿毒症患者，既往有稳定型心绞痛病史，长期口服硫酸氢氯吡格雷片治疗，入院后行无肝素血液滤过治疗，反复出现皮下、黏膜、消化道出血，停用硫酸氢氯吡格雷片治疗5周后，出现动静脉内瘘血栓形成，针对血栓给予小剂量低分子肝素皮下注射治疗，但皮下出血量又明显增加，停用低分子量肝素治疗6周后又发生大面积心肌梗死。患者病程中出血和血栓的风险均非常突出，采用抗栓、抗血小板聚集治疗即出血，甚至导致失血性休克，停用抗栓治疗又发生血栓事件，包括大面积心肌梗死，给临床治疗决策带来很大挑战。

尿毒症患者常有明显的出血倾向，多表现为口鼻黏膜出血、皮下瘀斑、消化道出血、血管穿刺部位出血等，一般损伤后出血多见，很少有自发出血。消化道大出血常为非透析患者死亡的主要原因。本例尿毒症患者反复皮下出血均为自发性，无损伤因素的参与，而且当皮下出血发生在背部疏松部位范围难以局限时，可导致失血性休克而危及生命。尿毒症患者血小板数量及凝血因子水平一般均正常或升高，出血的主要原因为血小板功能异常^[1]。本例患者多次复查血小板计数及凝血功能、凝血因子活性，均未发现有明显异常，只有2022年9月20日因大出血导致凝血因子损耗出现TT、APTT延长，出血停止后很快恢复正常，其余指标均在正常范围，病程中也检查了自身抗体、免疫系列指标，排除了自身免疫性疾病导致的出血。

尿毒症患者血小板功能异常，在光镜和电镜观察下可见血小板体积减小，血小板颗粒含量减少。通过流式细胞仪测定血小板表面P-选择素的荧光强度来反映血小板的活性，发现尿毒症患者血小板对ADP（激活P2Y受体介导的相邻血小板的黏附）、凝血酶受体相关肽（激活血小板上的凝血酶受体PAR-1）和交联胶原相关肽（激活糖蛋白Ⅵ介导的血小板和胶原黏附）的反应均下降。尿毒症患者血小板功能异常的原因还不完全明确，除了血小板自身的改变外，尿毒症毒素在其中也发挥着重要的致病作用，多种毒素如胍基琥珀酸、苯酚、中分子物质、一氧化氮等的聚集均能导致血小板功能异常。一般认为透析治疗可以改善尿毒症血小板功能和出血风险，但也只能部分缓解，无法完全纠正，而且透析治疗还有可能短暂地减少血小板计数和恶化血小板功能^[2,3]。

血小板功能的检测方法包括出血时间、光学比浊法集合度测定（曾作为金标准）、阻抗法集合度测定等，但因具有损伤性、重复性差、耗时、样本量大等原因，临床应用受到一定限制。目前临床上采用TEG检测血小板图，能及时地反映血小板功能状态。TEG利用全血直接检测，主要工作原理是血标本中央的金属针受到血块切应力作用，随之一起旋转，因而切割磁力线产生电流，经电脑处理后，便形成TEG曲线。采用TEG血小板图可以计算出血小板抑制率，目前临床上主要用于评价抗血小板药物疗效^[4,5]。在此患者诊治的临床实践中，我们发现TEG血小板图能很好地反映尿毒症患者血小板的功能异常。患者一年前血清肌酐在389 μmol/L左右时无明显出血倾向，因为其他原因停用硫酸氢氯吡格雷片，TEG检测ADP通路血小板抑制率为25.6%，也就是说血小板功能保存了74.4%。而在本次入院存在出血倾向，且停用硫酸氢氯吡格雷片2个月后其ADP通路血小板抑制率为95.6%，提示血小板功能几乎完全被抑制。经治疗患者的出血基本缓解后复查TEG，血液滤过前ADP通路抑制率为75.9%，血小板功能部分恢复，血液滤过后为50. 6% , 说明血液滤过治疗清除毒素后血小板功能进一步得到改善。

本例患者是典型的尿毒症合并出凝血功能异常，病程中发生多次，多部位，严重程度不等的出血。尿毒症患者发生出血并发症的原因有血小板减少、血小板功能异常、红细胞压积降低、尿毒症毒素引起的出、凝血异常、合并出血风险高的疾病及使用抗凝、抗血小板药物等，但目前认为血小板功能异常是发生出血并发症最应关注的原因^[6]。尿毒症患者血小板数目一般正常或轻微降低，血小板功能异常不能使用常规的方法检测。在临床高度怀疑血小板功能异常时，建议使用TEG或血小板聚集率检测来作出判断。从本例患者可以看到高龄尿毒症患者存在明显血小板功能异常，服用硫酸氢氯吡格雷或使用肝素治疗易发生出血事件，出血改善后不及时恢复抗栓治疗，又会发生血栓性事件。总结经验，我们认为对于尿毒症患者使用抗血小板、抗凝药物时应按个体化动态调整，可以采用TEG检测血小板抑制率作为参考指导用药，避免过度用药或用药不及时导致出血或血栓事件的发生。

参考文献

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[1] Huang MJ, Wei RB, Wang Y, et al. Blood coagulation system in patients with chronic kidney disease: a prospective observational study. BMJ Open. 2017;7(5):e014294. Published 2017 Jun 1.

[2] Sobol AB, Kaminska M, Walczynska M, Walkowiak B. Effect of uremia and hemodialysis on platelet apoptosis. Clin Appl Thromb Hemost. 2013;19(3):320-323.

[3] Escolar G, Díaz-Ricart M, Cases A. Uremic platelet dysfunction: past and present. Curr Hematol Rep. 2005;4(5):359-367.

[4] Carll T. Viscoelastic Testing Methods. Adv Clin Chem. 2023;117:1-52.

[5] Whiting D, DiNardo JA. TEG and ROTEM: technology and clinical applications. Am J Hematol. 2014;89(2):228-232.

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（来源：《肾医线》编辑部）

国际循环

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