恶性PEComa是一种极为罕见的软组织肉瘤亚型。本文报告一例男性直肠周围PEComa和肝转移病例。由于该肿瘤的肿瘤突变负荷为 23 muts/Mb，PD-L1肿瘤阳性评分（TPS）为 50%，因此患者接受了帕博利珠单抗作为二线系统治疗，同时联合依维莫司。这种联合治疗使原发肿瘤几乎完全缓解，转移肿瘤部分缓解。由于出现肝脏寡进展，对肝转移瘤进行了放射性栓塞治疗，由于盆腔症状，对盆腔肿瘤进行了放疗。经过 13 个月的帕博利珠单抗联合依维莫司和多模式治疗后，病情仍然稳定。本文病例表明，恶性PEComa可以显示与检查点抑制剂敏感性相关的分子特征。免疫检查点抑制剂可能是这些患者的治疗策略。这也是第一份关于PEComa应用SIRT（选择性内放射治疗）的报告。
背 景
血管周围上皮样细胞肿瘤（PEComa）是一种极为罕见的肿瘤类型。大多数PEComa是良性的，但有些具有恶性潜能，因此被认为是软组织肉瘤的罕见亚型。虽然子宫是最常见的受累部位，但已报道了几例位于胃肠道的恶性PEComa病例，例如直肠或肝脏。恶性PEComa的分子特征涉及TSC1/2中反复发生的功能缺失突变。
关于使用系统疗法治疗转移性PEComa的证据很少，主要依赖于回顾性队列研究和病例报告。晚期PEComa对细胞毒性化疗的反应较差（约 20%）。其它治疗选择包括抗血管生成剂或mTOR（哺乳动物雷帕霉素靶点）抑制剂。一项单组II期试验报告称，在 31 名接受白蛋白结合型西罗莫司（nab-Sirolimus）治疗的恶性PEComa患者中，缓解率为 39%，且反应时间有所延长。TSC2突变的存在被证明可以预测对白蛋白结合型西罗莫司的反应。目前尚无关于在转移性PEComa中使用其它疗法（如免疫疗法）的可靠数据。本文报告了一例使用帕博利珠单抗治疗的直肠转移性PEComa患者。
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病 例
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患者男，56 岁，有急性髓细胞白血病病史，曾通过同种异体移植治疗（11 年前），舌鳞状细胞癌和皮脂腺癌，均通过手术治疗。至 2022 年底，患者出现下腹部疼痛和反复发热。腹部CT和MRI显示大小为 12×9×10 cm的直肠旁肿块侵入前列腺和右侧精囊（图1a）。PET-CT显示主动脉腔静脉和下肠系膜区域存在高代谢淋巴结。直肠旁活检样本的初步形态学分析提示上皮样胃肠道间质瘤（GIST）。然而，在KIT或PDGFRA基因中未发现突变，未见SHDB表达缺失，并且随着肝转移进展，伊马替尼治疗 1 个月后病情进展。对转移灶进行了活检，组织学检查显示与原发性肿瘤具有相同的形态学特征。
▲图1 CT扫描显示原发性肿瘤和肝转移
▲图2 肝转移灶的病理检查结果
讨 论
本文选择检查点抑制剂帕博利珠单抗作为转移性PEComa患者的二线系统治疗。这一选择基于肿瘤具有TMB-H（23 mut/Mb）和较高的PD-L1 TPS评分（50%），这两个特征可预测免疫检查点抑制剂的敏感性。例如，TPS >1% 可预测III期或IV期非小细胞肺癌患者从帕博利珠单抗单药治疗中获益，同样的 1% 阈值也用于指导食管鳞状细胞癌化疗联合免疫疗法。在这些试验中，TPS >10%或 TPS >20%的患者亚组从帕博利珠单抗中的获益多于TPS >1%的患者亚组。高肿瘤突变负荷也可预测实体瘤对检查点抑制剂的敏感性：例如在一项泛肿瘤试验中，TMB >10 muts/Mb可预测对帕博利珠单抗的反应。
关于使用免疫检查点抑制剂治疗恶性PEComa的报道非常少。在一个纳入了局部晚期或转移性恶性PEComa患者的回顾性队列中，中位TMB为 2.5（范围：1-17）。在这些患者中，有三名患者接受了免疫检查点抑制剂治疗：一名患者在接受纳武利尤单抗+伊匹木单抗治疗后病情出现进展，一名患者在接受帕博利珠单抗+放疗后出现部分缓解，一名患者在接受帕博利珠单抗单药治疗后出现完全缓解。出现完全缓解的患者的TMB为 17，而另外两名患者的TMB <2。在另一份病例报告中，一名患者在手术切除腹壁PEComa后因淋巴结复发而接受帕博利珠单抗治疗。选择免疫检查点抑制剂治疗该患者是因为肿瘤表现出“PD-1高表达”。患者完全缓解。最后，一名肾血管平滑肌脂肪瘤（PEComa的一种罕见亚型）转移复发患者，因PD-L1高表达（>50%）而接受了纳武利尤单抗单药治疗。该患者也经历了完全缓解，在 2 年的治疗后停用了纳武利尤单抗。目前尚无关于帕博利珠单抗联合依维莫司治疗恶性PEComa的报道。在本文患者中，帕博利珠单抗和依维莫司联合放疗对原发性直肠周围肿瘤产生了近完全缓解，对肝转移产生了部分缓解。发烧、出血和盆腔疼痛等症状完全消失，并且改善了体能状态。
由于PEComa的确诊较晚，该患者接受了5-FU和奥沙利铂作为一线化疗，这种方案很少用于PEComa，一般不推荐用于软组织肉瘤。因此，蒽环类化疗可以被视为该患者的替代治疗选择。然而，在一项关于晚期PEComa的国际回顾性队列研究中，23 名患者接受了蒽环类药物治疗，蒽环类药物治疗方案疗效不佳，中位PFS为 3.2 个月。
本文患者的另一个创新之处是使用SIRT作为肝转移的局部治疗。据研究人员所知，目前尚无关于在恶性PEComa中使用这种技术的报道。本文使用SIRT可以局部控制肝转移，该转移在原发肿瘤仍对系统治疗有反应时出现孤立性进展。干预后MRI上观察到的广泛肿瘤坏死表明PEComa可能对这种治疗方法敏感。
在本文患者中，肿瘤分子检测发现了CHM::ATRX融合转录本。由于发生移码，预计这种融合会导致ATRX表达缺失。CHM::ATRX融合尚未在癌症中报道，并且未在公共数据库中找到。然而，ATRX的功能缺失突变是PEComa和其它肉瘤亚型（如平滑肌肉瘤）中最常见的突变之一，TP53和RB1突变亦是如此。ATRX通过调节端粒的延长充当肿瘤抑制因子，并且该基因的缺失也可能促进免疫逃逸。
本病例表明，恶性PEComa可以表达预测对检查点抑制剂敏感性的标志物，例如TPS/CPS评分较高或TMB较高。因此，研究人员建议对所有罹患恶性PEComa的患者都应考虑评估TMB和TPS评分。免疫检查点抑制剂与依维莫司的组合安全且耐受性良好，可在一些恶性PEComa患者中诱导部分反应。在本文患者中，结合局部治疗（放疗、SIRT）和系统治疗的多模式治疗可长期控制原本具有侵袭性的疾病。
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