2022年全球新批准药物分子合成介绍系列《十》- 加纳索酮（Ztalmy）

文摘 2024-10-30 08:02 四川

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知识点：

1. 不一样的缩酮去保护：在二氯甲烷和丙酮中用碘处理即可

背景介绍

4.1. 加纳索酮（Ztalmy）

加纳索酮（10），是一种首创药物，是一种神经活性类固醇γ-氨基丁酸（GABA）A受体的正向调节剂，适用于治疗与环依赖性激酶样5（CDKL5）缺乏症（CDD）相关的癫痫发作，适用于2岁及以上的患者。CDKL5缺乏症是一种罕见的神经发育状况，由CDKL5基因中的致病变异引起，发病率在每40,000到60,000名新生儿中就有1例。尽管CDKL5缺乏症较为罕见，但它代表了遗传性癫痫最常见的形式之一。

合成路线

加纳索酮的合成在1976年的文献中已有描述。然而，图19中所示的合成路线是最近发表的，概述了加纳索酮的制造过程。

1.孕烷醇酮（是一种天然存在的类固醇）10.1中的酮官能团被缩酮保护。使用酸催化，与乙二醇在甲苯中回流，形成酮缩醇，然后在中和酸性溶液后，以88%的产率得到酮缩醇10.2。

2.提供了多种将10.2氧化形成酮10.3的选项，如Swern、Dess-Martin和TPAP条件。图19中描述的氧化程序展示了使用次氯酸钙和TEMPO形成酮10.3。

3.通过在LiCl和FeCl3存在下加入MeMgBr来完成甲基化，得到叔醇10.4。

4.通过在二氯甲烷和丙酮中用碘处理，去除缩醛保护基团，以98%的总产率得到最后两步的加纳索酮10。

图片来源：J. Med. Chem. 2024, 67, 4376−4418

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