2022年全球新批准药物分子合成介绍系列《六》-海曲泊帕乙醇胺片（恒曲）

文摘 2024-08-22 08:56 四川

点击上方蓝色文字进行关注

知识点：

1.呋喃酸（6.2）的C-H键偶联

2.Japp-Klingemann hydrazone synthesis

3.铂催化氢化硝基不掉溴

4.吡唑酮6.5的合成

背景介绍

3.1. 海曲泊帕乙醇胺片（恒曲）

海曲泊帕乙醇胺片（恒曲）是一种口服的非肽类血小板生成素受体（TpoR）激动剂，由江苏恒瑞医药开发，并于2021年6月在中国获批，用于治疗成年慢性原发性免疫性血小板减少症（ITP）和对其他治疗反应不佳的严重再生障碍性贫血患者。海曲泊帕乙醇胺片与其他TpoR激动剂一样，通过与前体细胞中的TpoR跨膜域结合，诱导巨核细胞生成，从而增加血小板的产生。这种效应与天然血小板生成素的作用相加，后者与TpoR的细胞外域结合。海曲泊帕乙醇胺片在结构上与先前获批的TpoR激动剂艾曲波帕相关，但进行了改进以增强效力并最小化毒性。在III期临床试验中，与安慰剂相比，ITP患者显示出持久的血小板反应，出血风险降低，并且减少了急救治疗的使用。

合成路线：

江苏恒瑞医药报告了一种公斤级的、无柱色谱的海曲泊帕乙醇胺片合成方法。市售的苯胺6.1与呋喃酸（6.2）通过Meerwein芳基化反应偶联，得到中间体6.3。这个过程首先使用亚硝酸钠和盐酸使苯胺发生重氮化。然后用尿素来中和残余的亚硝酸盐，这一改进最终使产品纯度更高，特定杂质水平更低；原始的重氮盐溶液直接用于下一步反应，无需进一步处理。在丙酮中，呋喃酸（6.2）与氯化铜二水合物处理，随后加入重氮盐溶液进行芳基化。粗产物通过酸碱萃取纯化，并通过过滤分离得到6.3，产率为55%。对环状氨基甲酸酯进行水解，揭示了6.4中的游离苯胺和酚基团。然后，吡唑酮6.5的烯醇阴离子对苯胺6.4的重氮盐进行亲核进攻，在类似Japp-Klingemann反应中形成了中心的腙基团。粗产物用乙酸乙酯打浆，迅速得到了赫特罗波帕胺游离碱，产率为97.5%。随后用四氢呋喃和乙醇中的乙醇胺处理，生成海曲泊帕乙醇胺（恒曲）6，产率为76%，纯度为99.7%。

图片来源：J. Med. Chem. 2024, 67, 4376−4418

吡唑酮6.5的合成如下：

图片来源：J. Med. Chem. 2024, 67, 4376−4418

扫码关注我们

分子实用合成

了解更多合成方法

点了在看的人都很有趣~

点击左下角“阅读原文”，了解更多

http://mp.weixin.qq.com/s?__biz=MzIzNjUxNzcwNw==&mid=2247489358&idx=1&sn=a0c1c29c951c4a4b740839d49fff9b63

分子实用合成

主要范围涉及实用有机合成化学，医药分子合成，反应机理研究，药物化学知识，医药专利分析，追踪医药信息，实验心得和记录等。合作请私信留言！

最新文章

亚甲基环丁烷硼酯的合成和转化（太实用）

2022年全球新批准药物分子合成介绍系列《十二》- Tapinarof（Vtama）

最新报道，超级实用的α-氨基酸的高效脱羧官能化反应！反应条件很简单！

2022年全球新批准药物分子合成介绍系列《十一》- 克拉生坦钠（ Clazosentan Sodium，Pivlaz）

不加铜的温和Sonogashira偶联，直接偶联上丙炔，丁炔，Pd(OAc)2/XPhos就能搞定，还有其它各种TMS炔烃也都行

2-噁唑啉和2-苯并噁唑啉这么合成简直太方便了！

2022年全球新批准药物分子合成介绍系列《十》- 加纳索酮（Ztalmy）

神奇！钯碳氢化条件还能用来实现选择性胺/氨基酸氮烷基化！

2022年全球新批准药物分子合成介绍系列《九》- Mitapivat

醛、酮、酯和酰胺直接脱氢得到α,β-不饱和羰基化合物的新方法，条件很简单！

杂环上酰胺（脲、喹啉和噁二唑等）直接与胺偶联，再也不用先将酰胺转换为卤素了！

仲胺在伯胺存在下选择性进行烷基化和酰基化，可以放大哦

经典！靠谱的烷基-烷基Suzuki偶联

N-Boc保护氨基酸叔丁酯，选择性脱除叔丁基，而不掉Boc！

2024年诺贝尔化学奖揭晓，及其对未来药物开发的深远影响！

二氟甲基和单氟乙烯类似物的模块化合成

不一样的酰胺α位的单氟化反应，条件温和，投料简单！

叔烷基氯化物怎么直接氟化？条件还相当简单温和哟

叔醇脱氧氟化合成季碳氟化物，是不是摆脱不了烯烃副产物，快来看看最新的方法！

室温下苯甲酸直接脱羧合成苯酚，简便可放大！

ADC必看！抗体偶联药物（ADC）的偶联方法和Linker化学的最新进展

脱叔丁基容易，上叔丁基难！学会这个方法再也不用愁！

一月内发表多篇Nature！药物化学领域再现“神级大佬”，震惊全球！

羰基阿尔法位引入酯基的经典试剂：Mander试剂

双环吡咯烷的模块化合成，实用！

羰基还原为亚甲基，除了黄鸣龙反应你还会啥？还有苄醇脱氧为烷烃，怎么做？

TFA和HCl都脱不掉的Boc，怎么办啊

月薪超6w！真心建议医药人冲一冲行业新兴领域，工资高前景好。

DABSO：一种理想的二氧化硫替代物，很实用，极大改善有机硫化学《三》

DABSO：一种理想的二氧化硫替代物，很实用！极大改善有机硫化学《二》

DABSO：一种理想的二氧化硫替代物，很好用！极大改善有机硫化学《一》

牛掰！这个脱羧胺化还能放大，不消旋！极具合成工艺价值！

震惊！完美替代Curtius重排和Schmidt反应，不经过叠氮，仅靠DBU就搞定脱羧胺化！并且不消旋！

缺电子芳胺的缩合反应怎么应对？附实验操作

DABSO：一种理想的二氧化硫替代物，很实用！极大改善有机硫化学《二》

震惊！完美替代Curtius重排和Schmidt反应，不经过叠氮，仅靠DBU就搞定脱羧胺化！并且不消旋！

2022年全球新批准药物分子合成介绍系列《八》- 马瓦卡坦

DABSO：一种理想的二氧化硫替代物，很好用！极大改善有机硫化学《一》

2022年全球新批准药物分子合成介绍系列《七》- 托伐普坦磷酸钠

药物化学家必看系列！新型生物电子等排体：3,3-二氟氧杂环丁烷的合成和应用！Enamine牛掰！

2022年全球新批准药物分子合成介绍系列《六》-海曲泊帕乙醇胺片（恒曲）

2022年全球新批准药物分子合成介绍系列《四》-康替唑胺（MRX-I）

《黑神话：悟空》制作人“弃医从游”？做创新药还不如做游戏？

药物化学家必看系列！如何快速设计和开发具有早期SAR的化合物，试试托普利斯决策树

2022年全球新批准药物分子合成介绍系列《五》-奥特康唑（Vivjoa）

烷基羧酸的γ-C(sp3)−H内酯化反应，催化剂简单，底物广泛，无需导向基团！实用！推荐！

硫醇、胺和醇的2,2-二氟乙基化新策略，选择性好，无需过渡金属！比直接SN2取代好太多！

2022年全球新批准药物分子合成介绍系列《三》-恩西曲韦富马酸（Xocova），间甲酚和吡唑也能作为离去基团，Amazing！

药物化学家必看系列！3-芳基氧杂四元环衍生物的简便和模块化合成

2022年全球新批准药物分子合成介绍系列《二》-Lenacapavir (Sunlenca)，多看多学，方能进步！

分类

时事

民生

政务

教育

文化

科技

财富

体娱

健康

情感

旅行

百科

职场

楼市

企业

乐活

学术

汽车

时尚

创业

美食

幽默

美体

文摘

原创标签

时事社会财经军事教育体育科技汽车科学房产搞笑综艺明星音乐动漫游戏时尚健康旅游美食生活摄影宠物职场育儿情感小说曲艺文化历史三农文学娱乐电影视频图片新闻宗教电视剧纪录片广告创意壁纸头像心灵鸡汤星座命理教育培训艺术文化金融财经健康医疗美妆时尚餐饮美食母婴育儿社会新闻工业农业时事政治星座占卜幽默笑话独立短篇连载作品文化历史科技互联网

发布位置

广东北京山东江苏河南浙江山西福建河北上海四川陕西湖南安徽湖北内蒙古江西云南广西甘肃辽宁黑龙江贵州新疆重庆吉林天津海南青海宁夏西藏香港澳门台湾美国加拿大澳大利亚日本新加坡英国西班牙新西兰韩国泰国法国德国意大利缅甸菲律宾马来西亚越南荷兰柬埔寨俄罗斯巴西智利卢森堡芬兰瑞典比利时瑞士土耳其斐济挪威朝鲜尼日利亚阿根廷匈牙利爱尔兰印度老挝葡萄牙乌克兰印度尼西亚哈萨克斯坦塔吉克斯坦希腊南非蒙古奥地利肯尼亚加纳丹麦津巴布韦埃及坦桑尼亚捷克阿联酋安哥拉