点击上方蓝色文字进行关注背景介绍叔丁氧羰基（Boc）保护基是有机合成中用于保护氨基的经典保护基团之一。Boc满足了“良好”保护基团的要求，并且由于其对亲核试剂、氢解脱卤和碱水解的稳定性而更受青睐。Boc保护基团是通过在碱性条件下将氨基底物与二叔丁基碳酸酯反应合成的，或在无溶剂条件下进行。对于Boc的脱除相信大家已经做过不少了，可以分为以下三类：1. 在强酸性条件下脱除（应用最为广泛，常用的酸有：TFA，硫酸，HCl等）；2. 在弱酸条件下脱除（应用较为广泛，常用的酸有：TMSI，乙酰氯，TsOH等）；3. 在中性条件下脱除（碘）；4. 在碱性件下脱除（碳酸钠在回流的DME条件下，叔丁醇钠在稍微湿润的四氢呋喃条件下）；脱除Boc的方法千千万，小编不在一一列举。 本期小编给大家介绍一种在常用条件下脱除不了的情况，该怎么办。如下底物4在TFA和HCl中均无法顺利脱除Boc（条件：使用1-60%的TFA在DCM中，以及HCl在二噁烷/甲醇中），是不是有点惊讶。图片来源：RSC Adv.最后，经过一些尝试发现：3当量的草酰氯，在MeOH中搅拌即可完成反应。 图片来源：RSC Adv.草酰氯/甲醇脱Boc方法的适用范围该方法对结构多样的N-Boc胺都是有效；从芳香族、杂环、脂肪族到脂环系统。通常，直接连接到芳香族部分的N-Boc的解保护（条目1-9）在3小时内合理快速发生，产率高于70%。特别是，带有电子吸引基团（EWG）的化合物，包括硝基、氟、氯、碘或溴，对草酰氯解保护试剂的反应更快，反应在一小时内完成。可以想象，由EWG引起的芳香族羰基的电子不稳定化促进了其被草酰氯解保护。甲基或异丙基单元对芳香环的立体阻碍，并且紧邻N-Boc基团，会减慢反应，如条目2、5和6所示。此外，杂芳香族在条目11中的解保护反应在4小时内适度进行。综合来看，通过这种解保护策略有利于芳香族的解保护可以归因于这些选定的芳香族系统的有利电子效应。图片来源：RSC Adv.是否是草酰氯与甲醇原位生成的HCl起到了作用 考虑到HCl/MeOH未能解保护4号化合物中的N-Boc基团，我们进一步探索了HCl的潜在作用，以深化我们对这一反应的理解。草酰氯-醇反应的副产品之一是生成HCl。因此，假设在N-Boc底物的解保护中，原位生成的HCl起到了合理的作用。为了检验这一断言，使用在草酰氯-甲醇体系中生成的当量HCl在模型反应中进行了实验，如图1所示。具体来说，使用N-Boc-L-色氨酸作为模型N-Boc胺。在甲醇中，L-色氨酸（0.657 mmol）与HCl（3.94 mmol）反应，与同等摩尔数的N-Boc-L-色氨酸在草酰氯（1.97 mmol）-甲醇体系中进行了比较。在监测两种反应3小时后，N-Boc L-色氨酸在草酰氯-甲醇体系中完全转化为L-色氨酸，而HCl-甲醇体系没有观察到N-Boc-L-色氨酸底物的可观察解保护。这表明草酰氯-甲醇体系中的N-Boc解保护涉及比简单的原位生成HCl更广泛的机制。图片来源：RSC Adv.总的来说，草酰氯是具有多种官能团和酸敏感基团的化合物的有价值的N-Boc脱保护试剂。实验操作General procedure for the N-Boc deprotectionIn a dry 25 mL round bottom ask equipped with a stirring bar, the starting material (50 mg) was dissolved in MeOH (3 mL) and allowed to stir at room temperature for 5 min. Oxalyl chloride (3 equiv.) was then added to the solution (via syringe or micropipette) directly into the reaction solvent mixture. Sputtering and an increase in temperature of the reaction mixture were observed immediately upon addition of the oxalyl chloride. The reaction mixture was allowed to stir for up to 4 h depending on the starting material. The reaction was monitored via TLC. Upon complete conversion of the N-Boc-protected amine, deionized water (5 mL) was added to the ask slowly. The crude material was subsequently extracted with dichloromethane (5 mL) and washed with deionized water twice (25 mL). The organic layer was dried over anhydrous MgSO4, fltered, and concentrated under low vacuum on a rotary evaporator. Some products required further purication viafash column chromatography to yield the pure deprotected amine.
