2022年全球新批准药物分子合成介绍系列《四》-康替唑胺（MRX-I）

文摘 2024-08-22 08:56 四川

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知识点：

1.光学纯的环氧化物4.7的开环环化方法

2.钯催化饱和醛酮脱氢合成α,β-不饱和醛酮的方法（Tsuji，Tetrahedron Lett. 1983, 24, 5635−5638.）

背景介绍

2.4. 康替唑胺

康替唑胺（4），亦称为MRX-I，是由上海盟科药业股份有限公司开发的口服噁唑烷酮类抗菌剂。康替唑胺的开发旨在克服结构相似的利奈唑烷的骨髓抑制和单胺氧化酶（MAO）抑制的限制。康替唑胺用于治疗由多重耐药革兰氏阳性细菌感染引起的复杂皮肤和软组织感染，包括对甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌（MSSA）、对甲氧西林耐药的金黄色葡萄球菌（MRSA）、化脓性链球菌、B组链球菌和对万古霉素耐药的肠球菌。康替唑胺片在2021年获得中国国家药品监督管理局（NMPA）的批准使用。与大多数口服抗菌疗法一样，需要较高剂量；该药物每天给药两次，持续7-14天。

合成路线：

康替唑胺的合成建立在其他团队的先前研究基础上。由Pharmacia开发的一种序列开始，首先是多氟化硝基苯4.1和哌啶-4-酮4.2之间的简便SNAr反应，以良好的产率得到3.3（方案9）。硅烯醇醚的形成得到了4.4，随后通过Tsuji的方法得到了α,β-不饱和酮，产率极佳。接着还原硝基基团得到了芳胺4.5。4.5用异丁基氯碳酸酯处理得到了氨基甲酸酯4.6，随后与光学纯的环氧化物4.7反应得到了噁唑烷酮4.8。随后，对4.8进行甲磺酰化，然后用N-Boc氨基异恶唑4.9进行取代，得到了Boc保护的康特唑利4.10。最后简单地用酸去除Boc基团，就得到了康替唑胺4。

图片来源：J. Med. Chem. 2024, 67, 4376−4418

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