2022年全球新批准药物分子合成介绍系列《十一》- 克拉生坦钠（ Clazosentan Sodium，Pivlaz）

文摘 2024-11-06 08:01 四川

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知识点：

1. 嘧啶环的合成

2. Minisci反应

3. 四唑的合成

背景介绍

4.2. Clazosentan Sodium (Pivlaz，克拉生坦钠)

Clazosentan sodium（11）是由Idorsia Pharmaceuticals开发的一种小分子内皮素（ET）A受体选择性拮抗剂。通过抑制ETA受体，Clazosentan能够减少与动脉瘤性蛛网膜下腔出血后可能出现的内皮素相关的脑血管痉挛。Clazosentan已在日本获批，用于预防动脉瘤性蛛网膜下腔出血后的脑血管痉挛、与血管痉挛相关的脑梗死和脑缺血症状。Clazosentan最初由罗氏（Roche）发现。Axovan AG在2022年获得了该药物的全球权利，随后Axovan在2003年被Actelion收购。在2017年6月从Actelion Pharmaceuticals分拆出来后，Idorsia保留了对Clazosentan的全球权利。

合成路线

尽管迄今为止尚未发表任何关于克拉生坦钠的工艺规模合成，Actelion 的研究人员已经披露了一条用于该药物及其结构相关类似物的发现规模路线。Actelion的方法利用了之前在公斤规模上为合成结构相关的内皮素拮抗剂波生坦（2001年美国FDA批准用于治疗肺动脉高压）时所使用的中间体。

1. 在碱性条件下，o-羟基苯甲醚（11.1）与二乙基溴代丙二酸盐进行烷基化反应，

2. 接着通过二酯11.2和氨基脲11.3环化得到嘧啶11.4。

3. 在改良的Minisci条件下对吡啶环进行酰胺化，但没有报告将吡啶11.4转化为2-羧酰胺吡啶11.5的转化产率。

4. 在碱性条件下，将二羟基嘧啶11.5用磷氧氯处理，将羟基转化为相应的氯代物，并伴随着酰胺的脱水，生成腈11.6。

5. 在温和条件下用商业化的磺胺11.7进行取代，允许单次引入吡啶磺胺形成11.8，随后通过肼对腈进行亲核加成形成酰腙11.9。

6. 在轻微酸性条件下用亚硝酸钠处理，合成得到四唑，随后用氢氧化钠处理氯代芳香族11.10，暴露于温暖的甲醇钠甲氧基中，然后仔细冷却和过滤，以41%的产率从氯代嘧啶11.10获得克拉生坦钠（11）作为二钠盐。

图片来源：J. Med. Chem. 2024, 67, 4376−4418

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