不加铜的温和Sonogashira偶联，直接偶联上丙炔，丁炔，Pd(OAc)2/XPhos就能搞定，还有其它各种TMS炔烃也都行

文摘 2024-11-05 08:03 四川

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背景介绍

Sonogashira−Hagihara交叉偶联反应通常是芳基卤素与端炔，在钯催化剂和铜催化剂共同作用下，偶联得到芳基炔。对于一些低沸点的端炔，如乙炔，丙炔等，则需要极为苛刻的反应条件。三甲基硅基炔烃若能原位脱硅，再参与Sonogashira偶联将是非常实用的！

使用三甲基硅基炔烃进行交叉偶联与使用端炔的方法相比具有以下一些合成优势：

三甲基硅基炔烃允许高选择性的交叉偶联，因为这些不会显著参与到产生二炔或烯炔副产物的自身偶联过程中。
三甲基硅基炔烃也有助于合成含有丙炔和丁炔部分的炔烃，因为由于相应端炔的高挥发性、易燃性和潜在的爆炸性，这些炔烃很难通过其他方式进行偶联。
C(sp)−SiMe3键对传统的Sonogashira−Hagihara交叉偶联反应是不活跃的，这一特性已经被利用于通过正交C(sp)−H和C(sp)−SiMe3交叉偶联，从便宜的三甲基硅基乙炔和芳基卤化物合成二芳基炔烃。
尽管三甲基硅基炔烃在交叉偶联中的实用性，但在温和条件下与各种芳基溴化物和氯化物进行的方法仍然发展不足。已有报道需要高温反应（80−120 °C）和协同的钯和铜催化的方法。然而，这些方法不能容忍广泛的官能团，而且只有电子贫乏的芳基氯化物适合催化。
传统的Sonogashira−Hagihara交叉偶联反应还需要铜催化剂，且是有毒的。

图片来源：J. Org. Chem.

基于当前三甲基硅基炔烃与芳基溴化物和氯化物交叉偶联的限制，本期小编给大家介绍最新报道的一种在以前难以实现的温和反应条件下的钯催化交叉偶联芳基和杂芳基溴化物和氯化物的方法。这种方法耐受广泛的官能团，不需要Cu(I)共催化剂，操作简便，并使用商业可用且空气稳定的钯前催化剂。

图片来源：J. Org. Chem.

反应探索

Pd(OAc)2（2摩尔%）和2-二环己基膦-2′,4′,6′-三异丙基联苯（XPhos, 4摩尔%）的组合允许在30 °C的乙腈中反应24小时后形成3aa，核磁共振（NMR）产率为90%（表1，条目1）。这种交叉偶联的选择性很高，因为在催化后的反应混合物中没有检测到二炔副产物。较低浓度的钯前催化剂（1摩尔%）也是有效的，产率为3aa 88% NMR产率（表1，条目2）。令人惊讶的是，添加了通常作为Sonogashira−Hagihara交叉偶联和相关反应的共催化剂的CuI，显著降低了反应产率（表1，条目3）。其他商业可用的Pd前催化剂与XPhos作为配体也是合适的，尽管这些给出了3aa的产率较低（表1，条目4−6）。使用在MeCN中溶解度低的其他氟源，如KF·2H2O和CsF进行的反应，产率仅为微量（表1，条目7）。相比之下，更易溶的nBu4NF·3H2O和Me4NF·4H2O盐提供了出色的3aa产率（表1，条目8）。最后，在没有Pd(OAc)2、XPhos或nBu4NF的情况下进行的实验，产率仅为微量（表1，条目9）。

图片来源：J. Org. Chem.

底物范围：芳基溴化物

带有吸电子和给电子基团的芳基溴化物，如三氟甲基、磺酰、甲氧基和乙酰氨基在对位上，都能很好地耐受，得到的产物3bd−3ed产率高。间位取代的芳基溴化物，带有甲基、酮和哌啶官能团也是兼容的，得到的产物3fd和3gd产率良好。带有甲氧基和氟取代基在邻位上的芳基溴化物也进行了炔基化，得到炔烃3hd和3id产率高。

图片来源：J. Org. Chem.

芳基氯化物

接下来研究了更具挑战性的芳基氯化物的炔基化。值得注意的是，在50 °C下，带有电子丰富和电子贫乏的芳基氯化物，带有氰基、酯基、甲基、苯氧基、三氟甲氧基和乙酰氨基等官能团在对位和间位上的反应，都得到了高收率的产物3jd−3od（方案3）。空间位阻大的芳基氯化物，如2-氯甲苯和1-氯-2-(三氟甲基)苯也进行了炔基化，分别得到产物3pd和3qd，产率较高。

图片来源：J. Org. Chem.

杂芳基溴化物和氯化物

此外，还评估了该方法与杂芳基溴化物和氯化物的兼容性（方案4A）。值得注意的是，常见的杂环化合物如吡啶、喹啉、异喹啉、吲哚、苯并呋喃和苯并噻吩，这些在生物活性化合物中常见的结构单元，以50 °C的高收率得到了产物5ad−5hd。该方法的良好官能团耐受性促使我们接下来研究其在药物后期炔基化中的应用（方案4B）。药物如洛拉塔丁、氯米帕明、依托考昔和非诺贝特与2d在C−Cl键上反应，得到的产物5id−5ld产率高，同时耐受碱性吡啶和叔胺官能团。来源于喹啉二酮的溴化物4m，一种NMDA甘氨酸受体拮抗剂19，也得到了高收率的5md。最后，证明了开发的钯催化剂对炔基化的反应性可以扩展到其他类别的从天然生物活性化合物衍生的亲电体。与药物不同，这些通常含有酚官能团，这些可以很容易地转化为三氟酸盐以进行进一步的官能化。因此，重要的人类激素雌酮被转化为其三氟酸盐（4n），并受到开发出的炔基化条件的作用，得到了良好的产率5nd。

图片来源：J. Org. Chem.

炔烃部分底物范围

总的来说，该方法能够在药物和天然存在的生物活性分子中常见的各种亲电体上安装炔基片段，为通过后期炔基化快速构建分子复杂性提供了强大的工具。最后研究了该方法对三甲基硅基炔烃部分的底物范围情况（方案5）。先前报道的与三甲基硅基保护的丙炔和丁炔的偶联反应在高压瓶中进行，因为潜在形成的自由炔烃在高温反应中的高挥发性。相比之下，该方法能够在常规反应瓶中在30 °C下高收率合成3aa和3ab。其他带有官能化脂肪族部分的三甲基硅基炔烃也成功反应，得到的产物3ac−3af产率高。带有电子丰富和电子中性芳香环的炔基硅烷在30至50 °C之间的反应温度下进行交叉偶联，得到1,2-二芳基炔烃3ag−3ak产率优异，同时耐受氨基、羟基和呋喃官能团。相比之下，电子贫乏的[(4-氟苯基)乙炔基]三甲基硅烷在30 °C下没有形成产物3al。然而，3al在70 °C的更高浓度的钯催化剂和更高的反应温度下以高收率形成。具有更电子贫乏的(4-三氟甲基)苯基的底物（2m）在类似的强制反应条件下仅得到了微量的3am。

图片来源：J. Org. Chem.

合成应用

非对称1,4-二炔基结构是开发液晶和光学活性材料的宝贵骨架。因此，展示了芳基溴化物与炔基硅烷的交叉偶联反应速率比芳基氯化物的快，可以通过一锅两步偶联来获得二炔基产物（方案6A）。在TBAF、Pd(OAc)2（2摩尔%）和XPhos（4摩尔%）存在下，1-溴-4-氯苯（1r）和2d作为限制性试剂在30 °C下反应24小时，形成了3rd，选择性极佳。[(4-甲氧基苯基)乙炔基]三甲基硅烷（2g，2当量）和TBAF（2当量）随后加入到反应混合物中，并在50 °C下加热额外的24小时。这使得3rd中的C−Cl键与2g反应，得到1,4-二炔基产物6，总收率为54%。钯催化的交叉偶联的可扩展性通过进行1-溴-3-氟-5-甲氧基苯（1a）与三甲基硅基-1-己炔（2d）的反应得到了证明，该反应在30 °C下以2d作为偶联伴侣，产率为84%（方案6B）。在钯催化的交叉偶联中，放热反应的潜在安全风险在文献中并不经常表征。因此，作者进行了理论和实验工作，以了解在开发的条件下，1-溴-3-氟-5-甲氧基苯（1a）与三甲基硅基-1-己炔（2d）的偶联的热谱（详见支持信息）。总过程热计算为−351 kJ/mol，ΔTad为26 °C，合成反应的最大温度（MTSR）为56 °C，远低于反应溶剂MeCN的沸点（82 °C）。这表明所研究的过程没有严重的放热潜力。此外，通过差示扫描量热法对起始材料（即1a、2d、钯催化剂和THF溶液中的TBAF）、产物3ad和粗反应混合物进行了热稳定性评估，表明在操作反应温度（30 °C）以上50 °C的温度开始分解。

图片来源：J. Org. Chem.

总结

该方法是一种在以前难以实现的温和反应条件下的钯催化交叉偶联芳基和杂芳基溴化物和氯化物的方法。这种方法耐受广泛的官能团，不需要Cu(I)共催化剂，并使用商业可用且空气稳定的钯前催化剂。展示了四烷基氟化铵是激活C−SiMe3键进行交叉偶联的有效试剂，无需任何额外的碱或添加剂。这些属性使得药物和天然生物活性化合物中的C−Br、C−Cl和C−OTf键的炔基化能够以高收率进行。因此，这种方法为通过后期炔基化快速探索新的化学空间和构建分子复杂性提供了强大的工具。通过在克级规模上进行1-溴-3-氟-5-甲氧基苯（1a）与三甲基硅基-1-己炔（2d）的炔基化，证明了开发的方法可以被放大。此外，对这种反应的热谱的研究表明，这个过程没有严重的放热潜力或分解事件。总的来说，该方法的多样化的合成应用和操作简便性将为直接制备结构复杂的炔烃找到用途。

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