最新报道,超级实用的α-氨基酸的高效脱羧官能化反应!反应条件很简单!

文摘   2024-11-11 08:48   四川  
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背景介绍
目前,α-氨基酸的脱羧官能化主要是通过过渡金属催化、氧化剂、光催化剂和活性酯等较为复杂的反应体系来实现(下图)。这些反应需要预活化底物、苛刻的反应条件以及使用危险试剂或昂贵的过渡金属等弊端。

本期小编就给大家介绍一种简化且高效的方法,通过原位激活羧酸来实现α-氨基酸的脱羧官能化(下图),利用容易获得的α-氨基酸通过脱羧和亲核加成快速产生多种胺衍生物该反应操作简单、无过渡金属和环境友好。这种创新方法已成功应用于生物活性天然产物的全合成,包括(±)-crispine A。

图片来源:Org. Lett. 
反应探索
初步研究集中在N-保护的脯氨酸的脱羧还原上。一系列酸酐,如三氟乙酸酐(TFAA)、醋酸酐(Ac2O)和三氟甲磺酸酐(Tf2O),被探索用于脱羧反应。值得注意的是,Tf2O表现出卓越的效率,在Et3SiH存在下,产率达到了87%。尽管Tf2O被广泛用于酰胺和羧酸中C−O键的活化,其在羧酸中C−C键活化的应用很少被报道。使用苯基三氟甲磺酸盐和Comins试剂来引入三氟甲磺酸基团的尝试未能成功,可能是由于酐的形成缓慢。在探索氢化物供体时,烷基硅烷试剂优于芳基硅烷和硼氢化物(表1,条目6-8)。使用1,2-二氯乙烷(DCE)代替二氯甲烷(DCM)作为溶剂产生了相似的结果(表1,条目9)。包含强吸电子基团,如甲磺酰基(Ms)和甲苯磺酰基(Ts)(条目3和10),显著提高了效率,促进了通过类似于Grob断裂机制的C−C键断裂。其他的保护基团,如酰基(Ac)和苄基(Bn),则无效(条目11和12)。此外,反应在克级规模上表现优异,得到了高产率的目标产物7(表1,条目13)。

图片来源:Org. Lett. 
底物范
选择了多种天然和非天然α-氨基酸,以展示当前反应的普适性。如表2所示,反应条件与多种功能团兼容,包括卤素、烯烃和炔烃,为进一步的合成操作提供了多功能框架。此外,具有吡咯烷(7和8)、哌啶(9)、吲哚啉(10)、四氢喹啉(11)和吲哚(12)的底物也顺利反应,高产率地得到了相应的胺衍生物。季铵α-氨基酸显示出显著的反应性,以高产率得到了叔胺(22和23)。

图片来源:Org. Lett. 

在药物分子中,α-氘代胺的合成最近在药物化学中作为一种有前景的策略出现,因为它的好处包括提高代谢稳定性、降低毒性和提高生物利用度。在该反应在,α-氘代胺可以轻松地从相应的α-氨基酸使用新鲜制备的Et3SiD作为氘源合成,为合成氘代胺提供了一个非常实用的方案,具有出色的氘掺入率(>95%,27−29)。接下来,考察了分子内或分子间脱羧官能化中亲核体的性质。如表2c所示,探索了使用烯丙基硅烷作为亲核体的分子间脱羧亲核加成(30和31)。值得注意的是,化合物6通过使用2-甲基烯丙基三甲基硅烷作为亲核体,通过脱羧、烯丙基化和双键迁移串联反应转化为三取代烯31。在药物化学中,α-氨基膦酸是一种生物活性药效团,也是氨基酸的生物等排体。例如,磷亮氨酸已被确定为亮氨酸氨基肽酶的强效抑制剂。使用该方法,α-氨基磷酸酯通过Kabachnik−Fields型反应后脯氨酸脱羧成功合成,高产率地得到了产品32。设计了分子内脱羧级联反应,以研究其在复杂环形成中应用于快速生物碱合成的应用。最初研究了芳香环,成功构建了融合环(33和34),螺环骨架(35)和氮杂双环[3,2,1]环系统(36)。此外,二羧酸酯的分子内脱羧亲核环化高效地产生了具有季碳中心的吡咯啉(37和39)和吲哚啉(38)衍生物,高产率。值得注意的是,使用β-酮酯取代的脯氨酸作为底物,可以快速生成tropinone骨架(40)。与吲哚作为亲核体的反应导致产品41的形成,通过Friedel−Crafts反应而不是期望的分子内脱羧环化。

图片来源:Org. Lett. 
合成应用(简洁的三步反应中,总产率为45%
为了进一步展示这种方法的合成实用性,开发了一种新颖而高效的(±)-crispine A合成路线,这是一种从蒙古蓟Carduus crispus中分离出的生物碱,已知其具有细胞毒性活性。将化合物44置于该脱羧官能化条件下,得到了三环胺45,产率为63%。化合物44是通过脯氨酸43和42的缩合合成的,42是从商业化的(3,4-二甲氧基苯基)乙酸制备的。三环胺45的后续还原得到了(±)-crispine A(46),在一个简洁的三步反应中,总产率为45%。

图片来源:Org. Lett. 

反应机理
对于机制细节,作者提出N-Ts-L-脯氨酸6最初与Tf2O激活形成酐2a,然后转化为N-Ts亚胺离子4a,这一过程得到了氮原子上的孤对电子的促进。亚胺离子4a随后被Et3SiH还原,产生了产物7。在没有Et3SiH的情况下,鉴定出的主要副产品是二聚化合物48,推测是由异构化的烯胺47对N-Ts亚胺离子4a进行亲核加成生成的(方案2)。这一观察支持了作者假设,即通过Tf2O介导的羧酸活化促进了C−C键的断裂。

图片来源:Org. Lett. 

实验操作

General Procedure for optimization of reaction conditions:

To a solution of substituted proline in anhydrous DCM (0.2 M) were added Tf2O and Et3SiH successively. The reaction mixture was stirred in a sealed tube at room temperature. After the reaction was completed (identified by TLC analysis), it was quenched with saturated NaHCO3 aqueous until the pH > 7. After separation of organic phase, the aqueous phase was extracted with DCM. The combined organic layers were washed with brine, dried over sodium sulfate, filtered, and concentrated in vacuo. The crude residue was purified by silica gel column chromatography using the indicated conditions to afford the desired products. Be cautious that toxic CO gas could be generated from the reaction system!


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