2022年全球新批准药物分子合成介绍系列《二》-Lenacapavir (Sunlenca)，多看多学，方能进步！

文摘 2024-08-05 08:48 四川

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背景介绍

2022年，美国FDA、欧盟EMA、日本PMDA和中国NMPA共批准了23种新的小分子化学实体作为药物。本综述描述了每种新药在最大规模上展示的合成方法，这些方法基于专利或原始文献。合成路线突出了构建分子的实际方法，有时是在生产规模上，以获取新药。还包括了之前一年综述中未涵盖的2021年批准的10种药物和2020年批准的1种药物。今年的年度贡献给“新药合成方法”系列标志着这一追求的第三个十年的开始。和往年一样，本综述展示了在专利或原始文献中披露的规模最大的合成路线。当可能时，这里描述的合成路线从商业可获得的起始材料开始。

2.2 Lenacapavir (Sunlenca)。

Lenacapavir 于 2022 年首次在欧盟被批准，与其他抗逆转录病毒药物联合用于治疗成人多药耐药 HIV 感染，且无法构建抑制性抗病毒方案。同年晚些时候，该药物也因类似适应症在加拿大和美国获得批准。Lenacapavir 作为首创类药物获得批准，作为已知抑制 HIV-1 衣壳的首个获批药物，这是一种包含病毒遗传物质的蛋白质外壳，已知它参与了 HIV 生命周期的多个阶段。Lenacapavir 可用作口服和注射疗法。作为一种缓释、长效治疗 HIV-1 的药物，当与其它抗逆转录病毒药物联合使用时，可能每 6 个月仅需给药一次，目标是提高患者的依从性和用药依从性。Lenacapavir 由 Gilead Sciences, Inc. 开发，目前正在其他多项临床试验中进行评估，用于 HIV-1 治疗和预防。

合成路线

Lenacapavir 的合成是通过连接四个高级中间体实现的：硼酸酯 2.5、环丙烷羧酸 2.13a、手性氨基吡啶 2.19 和烷基磺 2.20（方案 2、3、4 和 5）。这些关键中间体的合成已在专利文献中描述，采用各种路线，并在从单克到多千克的规模上进行了示例，尽管没有报告分离产率。为了本综述的目的，将描述每个中间体的最大报告路线。首先，硼酸酯 2.5 的合成始于芳基氰化物中间体 2.1，并依赖于与水合肼在 i-PrOH/水中的缩合/内环化过程，以在多千克规模上生成氨基吡唑啉 2.2（方案 2）。接下来，用 DMF 中的三氟甲磺酸盐 2.3 进行亲核取代，由磷酸钾促进，生成三氟甲基取代的吡唑 2.4。中间体 2.5 可以通过与双(哌啶醇)二硼的反应形成，由 Pd(PPh3)2Cl2/KOAc 在 DMF 和甲苯混合物中介导，经过过滤和从乙酸乙酯和庚烷中沉淀后得到所需产物。

图片来源：J. Med. Chem. 2024, 67, 4376−4418

尽管含有融合手性环丙烷部分的羧酸中间体 2.13a 最近在 Gilead 专利中以 (1R,5S)-双环[3.1.0]己烷-2-酮开始，但迄今为止报告的 2.13a 的最大规模合成始于双环[3.1.0]己烷-3-酮 (2.6)，并最终依赖于手性超临界流体色谱 (SFC) 在三环吡唑系统形成后分离环丙烷异构体（方案 3）。脱质子化中间体 2.6 用 LHMDS 在 THF 中，然后与固体乙基肼基乙酸酯 2.9 在酸性条件下猝灭，促进内环化形成融合的三环系统 2.10。从水中沉淀 2.10，过滤，然后在 CH3CN 和水中用 NaClO2 和 N-羟基邻苯二甲酰亚胺氧化所得中间体，提供了相应的酮酯，该酮酯用 2-MeTHF 中的 2 M NaOH 皂化，从己烷中沉淀产物后得到羧酸 2.11。接下来，将酮 2.11 转化为相应的二硫代乙酸酯，使用 1,2-乙二硫醇和三氟化硼乙酸复合物，接着进行氧化脱硫-氟化过程。这一序列被推测是通过 1,3-二溴-5,5-二甲基海因-促进的溴代硫鎓离子形成和开环过程，然后由 HF-吡啶中的氟离子捕获生成的碳正离子，提供烷基二氟化物 2.12。对于最后一步，手性 SFC 被用来分离 2.12 中存在的异构体混合物，最终提供单一异构体的 2.13a 以继续合成 lenacapavir。

图片来源：J. Med. Chem. 2024, 67, 4376−4418

手性胺中间体 2.19 从 3,6-二溴哌啶甲醛 (2.14) 获得，使用 (S)-2-甲基丙烷-2-磺胺 (2.15) 作为手性辅助剂安装手性胺（方案 4）。缩合醛 2.14 和磺胺 2.15 在 Cs2CO3 和 NMP 存在下得到手性磺胺亚胺 2.16，通过向反应混合物中加水沉淀。然后得到的固体用 (3,5-二氟苄基)溴化锌用控制添加协议处理，然后 HCl 介导的去除手性辅助剂。从反应混合物中沉淀得到 2.18 的 HCl 盐作为单一异构体，然后在水性碱性条件下用 Boc2O 处理得到 Boc-保护的手性胺 2.19。重要的是要注意，虽然这种基于手性辅助剂的方法构成了迄今为止公布的最大尺度的 2.13a 路线，但 Gilead 的专利文献最近已经出现，描述了使用手性盐基分辨率方法在小规模上合成类似类似物。

图片来源：J. Med. Chem. 2024, 67, 4376−4418

Lenacapavir 合成的最后一步开始于高级吡啶基溴化物中间体 2.19 和 3-甲基-3-(甲磺酰基)丁炔 (2.20) 的 Sonogashira 交叉偶联（方案 5）。从反应混合物中沉淀后，得到的产物 2.21 经过与硼酸酯 2.5 的 Suzuki 偶联，得到 2.22。用 MsCl 在 TEA 中对胺 2.22 进行双磺酰化，随后用 TFA 去除 Boc 基团，允许在己烷洗涤和中和过程后生成 2.23。最后，通过 HATU 介导的胺 2.23 和环丙烷羧酸中间体 2.13a 在 DMF 和 DIPEA 中的偶联，实现了手性环丙烷片段的引入，得到双取代甲磺酰胺。通过向粗反应混合物中添加

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