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背景介绍
本期小编给大家介绍托普利斯树和托普利斯方案用于类似物的合成。
为什么托普利斯决策树和托普利斯方案有用？
想象你在一个新的项目上，刚刚对一个新目标进行了化学筛选，并且你很兴奋地看到了一些微摩尔级的命中。你想开发这些早期命中的结构-活性关系（SAR），以向管理层或投资者展示你拥有真正的起始化学物质，并为这个新项目争取更多资金。但目前，化学团队只有你一个人。在下一次项目审查会议之前，你没有时间制造100种化合物，特别是这甚至不是你的主要项目。这就是经典的托普利斯树或托普利斯批量操作方案用于类似物合成可能对你有所帮助的地方。
托普利斯方案以英国药物化学家约翰·G·托普利斯（生于1930年）命名，他在先灵公司开始了他的职业生涯，后来在华纳-兰伯特/帕克-戴维斯担任越来越高的职位。值得注意的是，在他的领导下，发现了7种获批的药物。
什么是托普利斯树？
托普利斯树是一个简单的逐步过程，用于苯基团的优化。很可能，你的大部分命中开始于苯基、取代苯基或相关的杂环。通过按照托普利斯树顺序制造一些化合物，你可以快速识别出更有效的工具化合物，用于蛋白质共晶或功能分析。这个初步的SAR还有助于优先考虑你的许多命中，并确定哪些化合物没有合理的SAR，可能只是试剂干扰化合物。
芳香取代的托普利斯树
首先制造并测试含苯化合物的未取代版本的效力。接下来，制造并测试4-氯类似物。如果得到的类似物比起始点更有效力，就按照绿色箭头，制造3,4-二氯类似物。如果4-氯类似物效力相等，就按照黄色箭头，制造4-甲基化合物。如果4-氯类似物活性较低，就按照粉色箭头制造4-甲氧基化合物。根据每个新化合物与其前一个类似物的效力，跟随树。黑色方框中的化合物都是它们前一个类似物的所有适当的后续选项。
图1. 芳香取代的托普利斯树（来源猎药人网站）
托普利斯树的工作原理基于一个基本假设，即一个取代基可能会改变化合物的三个广泛属性：疏水性（p）、电子性（σ）和立体效应（Es）。（Hansch, C.; Fujita, T. "p-σ-π分析。一种相关生物活性和化学结构的方法。" J. Am. Chem. Soc. 1964, 86, 1616-1626.）之前关于LogD的帖子解释了为什么疏水性可以有助于结合亲和力，另一个之前的帖子说明了许多人期望电子效应会产生差异的许多微妙的芳香相互作用。通过遵循托普利斯树，你正在根据你的目标如何响应，快速地采样这个三维属性空间。
该方案是实用的，因为它基于这些基本属性，让你快速地达到效力的局部最大值。你可以在得到X射线共晶结构的闪亮新工具或在功能分析中确认一系列不同效力的化合物的活动后，再去寻找更难以找到的特定分子相互作用和大的熵增益。
烷基侧链的托普利斯树
托普利斯1972年的文章中还有一个方便的方案用于烷基侧链，基于类似的原则（图2）。这个方案与之前的芳香取代方案以相同的方式工作。这个方案可以用来跟进上一个方案中包含甲基的化合物，芳香方案可以用来跟进这个侧链方案产生的含苯基的化合物。
图2. 侧链优化的托普利斯树（来源猎药人网站）
什么是托普利斯批量方案？
如果新类似物的并行合成简单，使用托普利斯批量方法（图3）可能会更快。（Toplis, J.G. "将Hansch方法应用于药物设计的手工方法。" J. Med. Chem. 1977, 20, 463-469.）在这里，你不是一次制造一个化合物，而是开始制造并测试一组五个化合物（包括未取代的苯化合物）。然后你根据效力对化合物进行排名，并根据排名选择第二组化合物进行合成。基于与托普利斯树相同的原则，这种批量方法通常可以快速产生效力增加的类似物。
图3. 托普利斯批量方案（来源猎药人网站）
首先制造并测试你的含苯化合物的类似物A-E，并按效力排名。如果排名顺序是A > B > E > C > D，例如，制造所有绿色盒子中的化合物。如果排名顺序是D > C > E > B > A，制造所有粉色盒子中的化合物。如果排名顺序是A > B > C > D > E，制造所有青绿色盒子中的化合物，其中包括绿色和黄色盒子中的化合物。排名顺序建议了灰色中的物理参数依赖性。连字符表示一对的效力相似。A > B表示A比B更有效力（例如50纳摩尔比500纳摩尔更有效力）。
自从它们发表以来，药物化学家已经成功地使用了逐步和批量方案，这一点由许多出版物证明。[(a) Patt, W. C. et al. "一系列口服活性γ-羟基丁烯内酯内皮素拮抗剂的结构-活性关系。" J. Med. Chem. 1997, 40, 1063-1074. (b) Kuo, G.-H. et al. "酞酰亚胺-苯哌嗪的设计、合成和结构-活性关系：一种新型的强效和选择性α1a-肾上腺素受体拮抗剂系列。" J. Med. Chem. 2000, 43, 2183.]
结论
最后需要注意的是，使用托普利斯方案的目标（正如托普利斯本人所说）是以“尽可能短的时间获得最大效力区域的容易获得的化合物...”，正如经验丰富的药化家所知，这并不一定使我们更接近药物。实际上，这些方案的使用通常会导致效力更强但更亲脂性的化合物，这是有问题的，原因前面已经讨论过。事实上，现在大多数药物发现活动都试图尽早替换苯基团和许多推荐的替代物（例如硝基，苯胺）。但有许多在药物发现的探索阶段，例如在这里说明的命中分类案例研究中，快速增加效力和SAR趋势生成是有用的，不管我们如何获得它们。
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