醛、酮、酯和酰胺直接脱氢得到α,β-不饱和羰基化合物的新方法,条件很简单!

文摘   2024-10-23 08:04   四川  
点击上方蓝色文字进行关注
背景介绍
将饱和的羰基化合物转化为相应的α,β-不饱和衍生物是合成有机化学中的关键转化。这些脱氢过程的产物是有价值的中间体,也是合成天然产物以及工业相关目标的多功能构建块,以及各种材料中普遍存在的官能基团。α,β-不饱和羰基化合物的相关性特别体现在它们在香气化合物和气味剂中的丰富性,香料行业对这类化合物也是特别感兴趣(方案1A)。此外,它们作为有用的合成中间体的重要角色,通过为这些功能手柄建立的大量相互转换来展示,这些转换进一步使它们的衍生化成为可能。例如,共轭加成、交叉偶联、区域选择性α-官能团化和烯烃双官能团化反应开辟了从α,β-不饱和羰基化合物获得广泛产品的不同途径。

图片来源:Chem. Commun.
大多数已知的脱氢方法正式通过两个连续的化学转化步骤进行。通常,在第一步中,形成一个烯醇或烯醇盐,它要么直接转化为所需的不饱和产品,要么就地捕获生成相应的硅醇醚。这种策略允许激活α-位置并控制随后由氧化剂介导的脱氢步骤的区域选择性,导致形成相应的去饱和产物。到目前为止,大多数开发的羰基α,β-脱氢反应使用过渡金属。相比之下,无过渡金属的方法相对不太成熟。除了最近的电化学方法,其他常见策略依赖于使用氧铵盐,苯醌衍生物,硒化合物,三苯基盐或亚磺酰亚胺衍生物作为氧化剂(方案1B)。此外,还报道了使用碘(V)试剂的方法,这些方法要么使用硅醇醚,要么使用饱和羰基作为起始原料。

图片来源:Chem. Commun.

本期小编给大家介绍一个通用的、快速的、操作上简单的碘(III)介导的脱氢方法,该方法实现了从酮和醛的硅醇醚,以及内酯和内酰胺的烯醇磷酸酯中获得α,β-不饱和羰基化合物的新途径(方案1C)。
图片来源:Chem. Commun.
反应探索
使用tert-butyldimethylsilyl-(TBS)-保护的环己烯醇1a作为模型底物进行了转化的初始优化(表1)。发现丙酮是反应最有效的溶剂,乙腈和四氢呋喃(THF)也得到了脱氢产物2a,产率中等,而其他考察的溶剂显示出明显较低的转化率。双(三氟乙酰氧基)碘苯(PIFA)是最合适的氧化剂,因为使用其他氧化能力较低的碘(III)试剂要么以低产率得到所需产品,要么没有检测到产品形成。此外,各种无机碱被发现与初始筛选条件兼容,产率几乎相同,然而,胺碱降低了所需的反应性。使用低于2当量的氧化剂对产量不利,然而,进一步增加反应中的氧化剂量也没有改善整体产量。变化起始材料中结合的硅基团表明,TBS基团的优越性,因为三异丙基硅基(TIPS)烯醇醚的转化产量显著较低,通常其他硅基团,如三甲基硅基和三乙基硅基团的反应性较低。最后,考察了浓度和温度的影响,当反应在0 1C下进行,使用更稀的溶液(0.125 M,相对于底物1a在丙酮中)时,得到的产品2a产率最高。
图片来源:Chem. Commun.
底物范
环状脂肪酮2a和2b都在大约60%的1H NMR产率中获得,这与2a的分离产率很好地对应。同样,其他具有更大环尺寸的硅醇醚也被发现与反应兼容,大环产物2c以中等45%的产量被分离出来。色满酮衍生物2d和2e以良好的产率获得(分别为77%和69%),以及苯共轭烯烃,包括2g和Nabumeton衍生产品2f。相比之下,chalcone 2h以较低的产率被分离出来,可能是由于硅醇醚在反应条件下的分解,导致饱和羰基作为主要的副产品。然而,在吲哚酮1i的情况下,未能观察到相应的脱氢产物2i。来源于醛的起始原料对酮衍生物的反应性具有可比性。通过一些对香料行业重要的示例考察了与该方法的兼容性。Lilial衍生的2j和2j0以2:1的区域异构体比例获得,并以56%的总产率被分离出来,而肉桂醛2k以72%的产率被分离出来。同样,香叶醇1l在中等产率下转化为脱氢产物2l,导致形成E和Z烯烃,比例为2:1。最后,也观察到了脱饱和脂肪醛2m的形成。

图片来源:Chem. Commun.

除了酮和醛底物外,内酯和内酰胺也被发现适合该反应。由于内酯和内酰胺的硅醇醚不稳定且容易发生水解,因此使用了更稳定的烯醇磷酸酯衍生物。香豆素(2n)以高产率(78%)获得,而其取代衍生物2o以较低的产率被分离出来。非共轭脂肪内酯的脱饱和也可以实现,产物2p以43%的1H NMR产率形成。当使用开链烯醇磷酸酯时,所需的产物2q形成,并与α-三氟乙酰化副产品2q共分离。还测试了展示反应转移到来自内酰胺的烯醇磷酸酯的额外示例,相应的脱氢产物2r和2s分别以68%和33%的产率被分离出来。然而,非共轭烯醇磷酸酯1t没有产生相应的脱氢产物2t。

图片来源:Chem. Commun.

合成应用
该方法可以以一锅法的方式进行,直接使用饱和羰基化合物作为起始材料,这将大大提高开发的转化的合成实用性。使用THF作为硅醇醚形成步骤的溶剂,以及在随后的脱氢步骤中使用THF:丙酮=1:9的溶剂混合物,酮1d''得到了所需的产品2d,产率为51%。同样,也展示了脂肪族酮1c''的直接脱氢。使用相同的条件,醛1k''产生了相应的脱氢产物2k,分离产量为48%。此外,通过使用1n'',展示了一锅法脱氢内酯的可能性,得到了产品2n,分离产量为60%。成功的关键是实施THF作为反应溶剂,因为它既与烯醇磷酸酯形成兼容,也与随后的氧化步骤兼容,同时使用增加的PIFA量,并实施KTFA作为碱。通过类似的策略,内酰胺1r''的脱氢也以一锅法进行,得到了脱氢内酰胺2r。这些结果具有相当的合成重要性,因为无过渡金属的内酯和内酰胺脱氢方法很少。
图片来源:Chem. Commun.
最后,对肉桂醛(2k)进行了克级规模(14.0 mmol起始材料;方案3B)的反应,得到了所需的产品,分离产量为73%,与1 mmol规模的结果相同。
图片来源:Chem. Commun.
总之,该方法是一种操作上简单的羰基脱氢方法,补充了已经存在的用于形成α,β-不饱和酮、醛、内酯和内酰胺的方法,使用在基本条件下可用的碘(III)氧化剂。
实验操作
General procedure C for the dehydrogenation of silyl enol ethers 
A round bottom flask equipped with a magnetic stir bar was charged with the indicated silyl enol ether (1 mmol), which was dissolved in acetone (0.125 M with respect to the staring material). The flask was cooled to 0 °C in an ice-water bath. Subsequently, NaOAc (160 mg, 2.00 mmol, 2.0 equiv.) was added, followed by the addition of PIFA (860 mg, 2.00 mmol, 2.0 equiv.) in one portion. After 10 minutes at 0 °C, the reaction mixture was warmed to room temperature and was stirred for additional 30 minutes at room temperature. The mixture was then concentrated under reduced pressure, and purified by flash column chromatography. 
General procedure D for the desaturation of enol phosphates 
A round bottom flask equipped with a magnetic stir bar was charged with the indicated enol phosphate (1 mmol), which was dissolved in the appropriate solvent (0.125 M with respect to the starting material; in acetone for the enol phosphates of lactones, in acetonitrile for the enol phosphates of lactams). The flask was cooled to 0 °C in an ice-water bath. Subsequently, NaOAc (160 mg, 2.00 mmol, 2.0 equiv.) was added, followed by the addition of PIFA (860 mg, 2.00 mmol, 2.0 equiv.) in one portion. After 10 minutes at 0 °C, the reaction mixture was warmed to room temperature and was stirred for additional 30 minutes at room temperature. The mixture was then concentrated under reduced pressure, and purified by flash column chromatography.

扫码关注我们

分子实用合成

了解更多合成方法

                                                点了在看的人都很有趣~

点击左下角“阅读原文”,了解更多

分子实用合成
主要范围涉及实用有机合成化学,医药分子合成,反应机理研究,药物化学知识,医药专利分析,追踪医药信息,实验心得和记录等。合作请私信留言!
 最新文章