首页 时事 民生 政务 教育 文化 科技 财富 体娱 健康 情感
更多
旅行 百科 职场 楼市 企业 乐活 学术 汽车 时尚 创业 美食 幽默 美体 文摘

2022年全球新批准药物分子合成介绍系列《十二》- Tapinarof（Vtama）

文摘   2024-11-12 08:01   四川  

点击上方蓝色文字进行关注

知识点：

1. Aldol缩合

2. α,β,γ,δ-不饱和酮与丙二酸酯的Michael加成的位点选择性

3. 克莱森缩合

4. 芳构化合成苯酚👍

背景介绍

5.1. Tapinarof（Vtama）
Tapinarof（14），也被称为GSK2894512，是由GlaxoSmithKline发现的，并由Dermavant Sciences（Riovant Sciences的子公司）在2020年获得许可。化合物14是一种首创的、局部使用的芳香烃受体（AhR）激动剂，已获批准用于治疗成人斑块型银屑病。Tapinarof通过抑制关键的促炎细胞因子如IL-17和IL-22来发挥其药理作用。它还显示出抑制T细胞扩增和TH17细胞分化的能力，尽管其确切的作用机制尚不清楚。
合成路线
尽管已有几条合成14的路线被知晓，但迄今为止尚未报告过任何千公斤规模的合成。最有可能的工艺路线由Dermavant Sciences GMbH披露，在该路线中，利用无色谱合成方法制备了305克的14（方案24）。
1. 14的合成始于肉桂醛（14.1）和酮14.2的Aldol缩合，得到α,β,γ,δ-不饱和酮14.3，未经进一步纯化即使用。
2. 14.3与二乙基丙二酸盐的Michael加成得到酮14.4，从肉桂醛（14.1）的收率为62%。（Michael加成的位点选择性）
3. 14.4的水解得到了丙二酸衍生物14.5。
4. 在高温下用碱处理14.5，诱导丙二酸部分脱羧。随后的酸介导的甲酯形成，然后通过克莱森缩合（其选择性大家可以思考一下）得到了环状双酮14.6，三步总收率为79%。
5. 用1,3-二氯-5,5-二甲基海因塔嗪（DCDMH）氯化14.6，得到了倒数第二个中间体14.7，作为非对映异构体混合物，收率为96%。
6. 将环状氯代二酮14.7与四乙基氯化铵处理，得到了邻苯二酚14，收率为86%。
图片来源：J. Med. Chem. 2024, 67, 4376−4418
      

扫码关注我们

分子实用合成

了解更多合成方法


                                                点了在看的人都很有趣~

点击左下角“阅读原文”，了解更多

 http://mp.weixin.qq.com/s?__biz=MzIzNjUxNzcwNw==&mid=2247490156&idx=1&sn=9b2dba3f0b9b08b0835e6223448a4491
分子实用合成
主要范围涉及实用有机合成化学，医药分子合成，反应机理研究，药物化学知识，医药专利分析，追踪医药信息，实验心得和记录等。合作请私信留言！
 最新文章
亚甲基环丁烷硼酯的合成和转化（太实用）
2022年全球新批准药物分子合成介绍系列《十二》- Tapinarof（Vtama）
最新报道，超级实用的α-氨基酸的高效脱羧官能化反应！反应条件很简单！
2022年全球新批准药物分子合成介绍系列《十一》- 克拉生坦钠（ Clazosentan Sodium，Pivlaz）
不加铜的温和Sonogashira偶联，直接偶联上丙炔，丁炔，Pd(OAc)2/XPhos就能搞定，还有其它各种TMS炔烃也都行
2-噁唑啉和2-苯并噁唑啉这么合成简直太方便了！
2022年全球新批准药物分子合成介绍系列《十》- 加纳索酮（Ztalmy）
神奇！钯碳氢化条件还能用来实现选择性胺/氨基酸氮烷基化！
2022年全球新批准药物分子合成介绍系列《九》- Mitapivat
醛、酮、酯和酰胺直接脱氢得到α,β-不饱和羰基化合物的新方法，条件很简单！
杂环上酰胺（脲、喹啉和噁二唑等）直接与胺偶联，再也不用先将酰胺转换为卤素了！
仲胺在伯胺存在下选择性进行烷基化和酰基化，可以放大哦
经典！靠谱的烷基-烷基Suzuki偶联
N-Boc保护氨基酸叔丁酯，选择性脱除叔丁基，而不掉Boc！
2024年诺贝尔化学奖揭晓，及其对未来药物开发的深远影响！
二氟甲基和单氟乙烯类似物的模块化合成
不一样的酰胺α位的单氟化反应，条件温和，投料简单！
叔烷基氯化物怎么直接氟化？条件还相当简单温和哟
叔醇脱氧氟化合成季碳氟化物，是不是摆脱不了烯烃副产物，快来看看最新的方法！
室温下苯甲酸直接脱羧合成苯酚，简便可放大！
ADC必看！抗体偶联药物（ADC）的偶联方法和Linker化学的最新进展
脱叔丁基容易，上叔丁基难！学会这个方法再也不用愁！
一月内发表多篇Nature！药物化学领域再现“神级大佬”，震惊全球！
羰基阿尔法位引入酯基的经典试剂：Mander试剂
双环吡咯烷的模块化合成，实用！
羰基还原为亚甲基，除了黄鸣龙反应你还会啥？还有苄醇脱氧为烷烃，怎么做？
TFA和HCl都脱不掉的Boc，怎么办啊
月薪超6w！真心建议医药人冲一冲行业新兴领域，工资高前景好。
DABSO：一种理想的二氧化硫替代物，很实用，极大改善有机硫化学《三》
DABSO：一种理想的二氧化硫替代物，很实用！极大改善有机硫化学《二》
DABSO：一种理想的二氧化硫替代物，很好用！极大改善有机硫化学《一》
牛掰！这个脱羧胺化还能放大，不消旋！极具合成工艺价值！
震惊！完美替代Curtius重排和Schmidt反应，不经过叠氮，仅靠DBU就搞定脱羧胺化！并且不消旋！
缺电子芳胺的缩合反应怎么应对？附实验操作
DABSO：一种理想的二氧化硫替代物，很实用！极大改善有机硫化学《二》
震惊！完美替代Curtius重排和Schmidt反应，不经过叠氮，仅靠DBU就搞定脱羧胺化！并且不消旋！
2022年全球新批准药物分子合成介绍系列《八》- 马瓦卡坦
DABSO：一种理想的二氧化硫替代物，很好用！极大改善有机硫化学《一》
2022年全球新批准药物分子合成介绍系列《七》- 托伐普坦磷酸钠
药物化学家必看系列！新型生物电子等排体：3,3-二氟氧杂环丁烷的合成和应用！Enamine牛掰！
2022年全球新批准药物分子合成介绍系列《六》-海曲泊帕乙醇胺片（恒曲）
2022年全球新批准药物分子合成介绍系列《四》-康替唑胺（MRX-I）
《黑神话：悟空》制作人“弃医从游”？做创新药还不如做游戏？
药物化学家必看系列！如何快速设计和开发具有早期SAR的化合物，试试托普利斯决策树
2022年全球新批准药物分子合成介绍系列《五》-奥特康唑（Vivjoa）
烷基羧酸的γ-C(sp3)−H内酯化反应，催化剂简单，底物广泛，无需导向基团！实用！推荐！
硫醇、胺和醇的2,2-二氟乙基化新策略，选择性好，无需过渡金属！比直接SN2取代好太多！
2022年全球新批准药物分子合成介绍系列《三》-恩西曲韦富马酸（Xocova），间甲酚和吡唑也能作为离去基团，Amazing！
药物化学家必看系列！3-芳基氧杂四元环衍生物的简便和模块化合成
2022年全球新批准药物分子合成介绍系列《二》-Lenacapavir (Sunlenca)，多看多学，方能进步！
 分类
时事
民生
政务
教育
文化
科技
财富
体娱
健康
情感
旅行
百科
职场
楼市
企业
乐活
学术
汽车
时尚
创业
美食
幽默
美体
文摘
 原创标签
时事 社会 财经 军事 教育 体育 科技 汽车 科学 房产 搞笑 综艺 明星 音乐 动漫 游戏 时尚 健康 旅游 美食 生活 摄影 宠物 职场 育儿 情感 小说 曲艺 文化 历史 三农 文学 娱乐 电影 视频 图片 新闻 宗教 电视剧 纪录片 广告创意 壁纸头像 心灵鸡汤 星座命理 教育培训 艺术文化 金融财经 健康医疗 美妆时尚 餐饮美食 母婴育儿 社会新闻 工业农业 时事政治 星座占卜 幽默笑话 独立短篇 连载作品 文化历史 科技互联网
 发布位置
广东 北京 山东 江苏 河南 浙江 山西 福建 河北 上海 四川 陕西 湖南 安徽 湖北 内蒙古 江西 云南 广西 甘肃 辽宁 黑龙江 贵州 新疆 重庆 吉林 天津 海南 青海 宁夏 西藏 香港 澳门 台湾 美国 加拿大 澳大利亚 日本 新加坡 英国 西班牙 新西兰 韩国 泰国 法国 德国 意大利 缅甸 菲律宾 马来西亚 越南 荷兰 柬埔寨 俄罗斯 巴西 智利 卢森堡 芬兰 瑞典 比利时 瑞士 土耳其 斐济 挪威 朝鲜 尼日利亚 阿根廷 匈牙利 爱尔兰 印度 老挝 葡萄牙 乌克兰 印度尼西亚 哈萨克斯坦 塔吉克斯坦 希腊 南非 蒙古 奥地利 肯尼亚 加纳 丹麦 津巴布韦 埃及 坦桑尼亚 捷克 阿联酋 安哥拉