杂环上酰胺（脲、喹啉和噁二唑等）直接与胺偶联，再也不用先将酰胺转换为卤素了！
文摘
科学
2024-10-21 08:00
四川
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点击上方蓝色文字进行关注含氮杂环在药物和生物活性分子中占比相当高，因此，在药物研发中，相关氮杂环衍生物的合成就显得颇为重要，杂环酰胺和脲的胺化反应是其中较为常用的方法之一。目前，杂环酰胺和脲的胺化反应主要通过以下四步进行，- 进行芳环亲核取代反应（SNAr）或Buchwald-Hartwig偶联
上述四步是一个比较经典的四部曲，在潜在药物分子的合成中会用到不少，小编按照上述四步也是实操多次，比较可靠。但有时候也会遇到问题，在活化C=O时，一般会用到SOCl2 , POCl3 和 PCl5等强酸的条件，官能团的兼容性可能会是一个问题。本期将介绍一步实现杂环酰胺和脲的胺化方法，即使用Phosphonium介导的过程，反应条件也较为简单：BOP和适当的碱即可完成转化。比较常见的Phosphonium试剂有如下几种：BOP，PyBOP，BrOP，PyBrOP，PyAOP。一般在酸胺缩合反应中用的较多。该方法在N6-腺苷和N6-2'-脱氧腺苷衍生物的合成中是一个非常漂亮的合成，底物中的羟基无需保护，反应仅需一步就以良好的产率得到胺化产物（Org. Lett. 2005, 7, 5877–5880）。
以4-羟基喹唑啉为底物，DBU为碱，可以与脂肪胺，芳胺，咪唑，苯酚和苯硫酚反应，产率都非常不错。恶二唑杂环在药物研究中，可被用于改善生物活性酰胺、酯的药理特性，是一类受欢迎的生物电子等排体。本期介绍的方法也同样可用于恶二唑衍生物的合成中（下图）。了解反应的机理，对于深入理解反应的进程和相关副反应至关重要，该反应的机理如下：底物1在碱（DBU、DIPEA）和Phosphonium（BOP）作用下生成phosphonium intermediate 114，中间体114在有亲核试剂的条件下可直接生成产物116，另外，114也可以转化为更为稳定的中间体115（HOBt加合物可分离得到），再与亲核试剂反应得到产物116。基于上述机理，对中间体114的其它反应也有不少研究，下面介绍该类中间体（原位生成）参与的Suzuki偶联反应：N6-腺苷可以一步得到其芳基化的衍生物，相比以往的方法简洁不少，当然对于其它的环状酰胺该反应也可适用，感兴趣的童鞋可以点击左下方阅读原文查看。以后大家在遇到杂环酰胺和脲的胺化反应时，不妨一试，可以极大提高合成效率，早日交货。即使尝试失败也还有时间。- J. Org. Chem. 2007, 72, 10205.
- Org. Lett. 2006, 8, 2425.
- Org. Lett.2008, 10, 1755.
- J. Am. Chem. Soc. 2008, 130, 11300.
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