点击上方蓝色文字进行关注背景介绍接上期内容：震惊！完美替代Curtius重排和Schmidt反应，不经过叠氮，仅靠DBU就搞定脱羧胺化！并且不消旋！小编今天给大家介绍该方法在大规模反应上的研究和应用。本期内容主要证明其可持续性和适用性。研究表明：在环境友好的溶剂中，反应以高效率进行到十克规模，突出了其在生物相关羧酸酰胺化中的适用性。这种可持续且可放大的立体保持脱羧酰胺化预计会立即在有机合成和药物化学中找到应用。图片来源：Org. Process Res. Dev反应探索以最广泛使用的抗炎药物之一的(S)-萘普生（1）的酰胺化反应进行优化研究。反应（0.1毫摩尔规模）最初在有机碱1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一烷-7-烯（DBU，2.0当量）存在下，使用甲基二噁唑酮（2）2.0当量在DMSO（0.2 M）溶剂中进行，得到了相应的N-烷基酰胺产品（3），产率为79%（条目1）。一系列额外的极性非质子溶剂也有效地得到了所需的产物3，产率良好（条目2-7）。与之形成鲜明对比的是，在丙酮中没有观察到酰胺化产物（条目8）。另一方面，像甲苯这样的非极性溶剂也适用于这种脱羧酰胺化反应（条目9）。值得注意的是，在质子溶剂如乙醇和2-丙醇中，当前的反应活性完全关闭（条目10和11）。重要的是，乙酸乙酯，被认为是一种环境友好的溶剂系统，在得到产物3（81%）中是有效的，强调了当前转化的可持续性（条目12）。此外，发现减少量的乙酸乙酯溶剂或DBU碱仍然有成效（条目13-15）。更浓的条件（1.0 M）也被容忍，产率为78%（条目16）。因此，将优化的反应条件设定为在乙酸乙酯（0.5 M）中使用2.0当量的二噁唑酮和1.5当量的DBU进行脱羧酰胺化。如上所述，当存在少量可能通过乙酸乙酯水解产生的乙醇或乙酸时，反应产率降低，这突出了溶剂纯度对这种反应活性的关键重要性。图片来源：Org. Process Res. Dev放大反应的底物适用性令人高兴的是，即使将反应规模扩大到优化研究的500倍（1, 11.5 g的50 mmol），也成功地以90%的产率（10.9 g）获得了相应的酰胺化产品3，使用简单的过滤和洗涤即可方便地纯化。此外，在大规模酰胺化反应过程中，手性羧酸的立体化学被很好地保留（e.r. > 99:1）。通过单晶X射线衍射分析明确确认了3的结构。当前反应的计算过程质量强度（PMI）值为54.7，比原始反应条件下的克级脱羧酰胺化（S）-萘普生显著降低。这PMI的降低主要归因于消除了柱色谱纯化。此外，通过差示扫描量热法证明，甲基二噁唑酮2在高达100°C的温度下是热稳定的。总体而言，成功的十克级反应，以及二噁唑酮的热稳定性，强调了当前立体保持酰胺化在学术和工业合成中的潜在适用性。图片来源：Org. Process Res. Dev接下来，使用5 mmol的各种羧酸研究了当前酰胺化方法的底物范围（表 3）。反应在略高的温度（40°C）下进行，以增强反应性。一级、二级和三级羧酸都很容易转化为相应的酰胺化产品，产率优异（4−8）。Boc-保护的胺与所用条件兼容（6）。高效合成双环戊基（BCP）酰胺（8）展示了当前方法的高合成效用，因为这种骨架可以作为苯基的通用药物生物电子等排体。非甾体抗炎药（NSAIDs），如吲哚美辛（9）和舒林酸（10）的后期酰胺化在克级反应中也成功了。此外，Boc-保护的L-脯氨酸（11）、布洛芬（12）和二氢青蒿素酸（13）的转化在没有任何消旋的情况下实现了，突出了当前立体保持酰胺化在药物化学中的效用。图片来源：Org. Process Res. Dev反应敏感性考察研究表明，形成相应N-烷基酰胺的反应性在很大程度上不受反应参数变化的影响（表2）。(S)-萘普生很容易在大气或惰性条件下转化为相应的酰胺化产品3，这突出了其在进一步合成应用中的便利性（条目1和2）。如上所述，大气条件下的反应条件（条目1）与表1中的优化条件相同。此外，反应体积的变化并未显著改变反应性（条目3和4）。不同的反应温度在很大程度上被容忍，尽管在较低温度（0°C，条目5和6）下观察到产品产率略有下降。虽然1.1当量的H2O的存在显著降低了反应性（条目7），但少量的水（0.11当量）是可以接受的，以80%的产率得到所需的产品3。总体而言，使用二噁唑酮的当前脱羧酰胺化对各种反应参数表现出显著的不敏感性，强调了其合成和实际应用的效用。 图片来源：Org. Process Res. Dev副产物分析为了这项研究，选择了3-苯丙酸（4SM）作为代表性底物，因为它提供了中等产率（表 3）的相应产品4。我们的分析揭示了孤立产品4以62%的产率获得，以及诸如N-苯乙基-3-苯丙酰胺（4′, 10%）和2-苯乙基-1,2,4-恶二唑啉-3,5-二酮（4″, 11%）等副产品。值得注意的是，两种副产品很可能都来自（2-异氰酸乙基）苯（4-异氰酸酯）。鉴于形成4′需要两当量的起始羧酸，反应的整体质量平衡很高（93%）。图片来源：Org. Process Res. Dev实验操作To an oven-dried 50 mL round-bottom flask equipped with oval-shaped stirring bar were added carboxylic acids (5.00
mmol), 1,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene (DBU, 7.50 mmol, 1.14 g), and ethyl acetate (10 mL, 0.50 M) under atmos
pheric conditions. Methyl dioxazolone (2, 10.0 mmol, 1.01 g) was added to the premixed solution. After stirring for 4 h,
the crude reaction mixture was quenched with 1N HCl aqueous solution (10 mL) and extracted with ethyl acetate (10 mL
x 3 times). The crude mixture was subjected to silica column chromatography (eluent: dichloromethane/acetone,
90:10~60:40) or washed with cold ethyl acetate to provide the purified desired N-alkylamide products.
