硫醇、胺和醇的2,2-二氟乙基化新策略，选择性好，无需过渡金属！比直接SN2取代好太多！

文摘 2024-08-12 09:01 四川

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背景介绍

药物化学中，含氟化合物的重要性是无可争议的。特别是，氟化官能团可以用作一种设计策略，以创建在生物可利用分子中找不到的性质，并改善药物化合物的物理化学属性。因此，开发创新的合成方法将氟化基团引入小分子是一个重要的研究领域。近期，二氟乙基团作为疏水性氢键供体变得流行。引入电负性氟原子允许调节疏水性并增加α-质子的酸性，调节药物靶标亲和力和特异性。此外，C-F键可以提供代谢稳定性，使二氟乙基团成为醇、醚、硫醇、胺和酰胺药效团的稳定生物等排体。

图片来源：Angew. Chem., Int. Ed.

尽管其在药物设计中的诸多效用，但选择性地引入2,2-二氟乙基的方法并不多。现有方法通常具有底物特异性，主要依赖于

不饱和体系的自由基氟烷基化（需要使用昂贵的过渡金属）
过渡金属催化的交叉偶联方法（需要使用昂贵的过渡金属）
通过SN2机制的亲电性2,2-二氟乙基化（经常因为亲核试剂的大位阻空间而导致转化率低，胺类的过度烷基化问题）

一种补充的、无金属的选择性2,2-二氟乙基化各种结构多样化亲核体的方法将是设计和合成新药物靶标的宝贵推动力。

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本期小编就给大家介绍一种对硫醇、胺和醇亲核体进行2,2-二氟乙基化的亲电策略，即使用关键的2,2-二氟乙基(芳基)碘盐。这种方法允许选择性地、无金属地将疏水性氢键供体CH2CF2H引入药物相关靶标，为药物设计和优化期间调节药代动力学属性提供了手段。（Angew. Chem. Int. Ed. 2024, e202410954）

反应探索

(2,2-二氟乙基)(4-甲氧基苯基)碘酸三氟甲磺酸盐1可以从商业可得的1,1-二氟-2-碘乙烷合成，通过1H和19F NMR分析粗反应混合物确认。优化表明，选择氧化剂对于成功形成碘烷1至关重要，并且电子丰富的芳香配体（例如4-甲氧基苯基）有助于在溶液中稳定该物种。电子不足的芳香配体使得碘烷极易受到氧化剂3-氯苯甲酸的亲核攻击，导致形成二氟乙基苯甲酸酯。重要的是，水对反应结果有害，因为它通过高碘中间体与MeCN的类似Ritter反应使二氟乙基乙酰胺形成。尽管分离后观察到2,2-二氟乙基(芳基)碘酸三氟甲磺酸盐1迅速分解为碘苯甲醚。

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接下来，使用4-(三氟甲基)苯硫醇作为模型亲核体，能够原位捕获氟烷基(芳基)碘酸中间体，并通过19F NMR光谱检测到所需的2,2-二氟乙基化硫酚4a，产率为78%。未反应的1,1-二氟-2-碘乙烷和小量的二氟乙基苯甲酸酯2占质量平衡的其余部分。筛选了一系列氧化剂以提高1,1-二氟-2-碘乙烷的氧化并避免形成2，但没有发现比m-氯过氧苯甲酸(mCPBA)更合适的替代品。水对反应敏感，排除了使用水性氧化剂（表2，条目2）。虽然DCM显示了成功形成高碘中间体1（表1，条目2），但像MeCN这样的配位溶剂在捕获实验中给出了更高的氟烷基化产物4a产率（表2，条目1与3）。添加六氟异丙醇(HFIP)作为共溶剂，先前已被证明对合成和稳定碘(III)物种有有益的影响，并没有改善反应的结果（条目4）。尝试减少反应时间和温度导致二氟乙基化产率降低（条目5-7）。最后优化的一锅法条件如下：在MeCN中，1,1-二氟-2-碘乙烷用2.5当量的mCPBA氧化，在三氟甲磺酸(1.2当量)和苯甲醚(1.1当量)存在下，0-25°C反应12小时，然后与亲核体(1.1当量)和Cs2CO3(2.0当量)在50°C下进一步反应12小时，得到所需的2,2-二氟乙基化硫酚4a，分离产率为71%。

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底物范围

硫醇亲核体：芳香族和脂肪族的富电子和缺电子硫醇都能以不错的产率得到二氟乙基化的产物(4a-o: 51-84%)，而亲核体上的立体位阻导致产率略有下降(4i-j: 53-55%)。扩大到克级规模也非常稳定，产率没有降低(4e在1 mmol规模上获得了84%的分离产率，并且在6 mmol规模上获得了86%的分离产率(1.06 g))。令人高兴的是，像苯并噻唑(4k)和吡啶(4l)这样的杂环对氧化条件稳定，分别以69%和51%的产率得到了2,2-二氟乙基化产品。2-巯基吡啶(4l)在硫上选择性功能化，通过核磁共振的NOESY效应、13C和19F NMR光谱确认。接下来，我们展示了这种方法应用于更复杂目标的能力：1-硫-β-D-葡萄糖四乙酸酯的2,2-二氟乙基化产率为64%，并通过X射线晶体学确认了产品4p的结构。最后，通过在45%的产率下2,2-二氟乙基化高血压药物卡普托利，展示了后期功能化药物靶标的能力(4q)。这些目标的2,2-二氟乙基化以前没有报告过。

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胺亲核体：含氮官能团是药物化学中最重要的基团之一，并且对胺的氟烷基化最近受到了很多关注。然而，胺亲核体通常对高碘化合物显示出较低的反应性，需要高达110°C的高反应温度。实际上，将4-甲氧基苯胺置于该条件下，观察到期望的2,2-二氟乙基化产品的产率较低，并且伴随着大量的二氟乙基苯甲酸2和Ritter产物3。经过适当的优化，增加胺亲核体的量（到1.5当量）和第二步的反应时间，高兴地发现2,2-二氟乙基化条件，产率在69%的N-(2,2-二氟乙基)-4-甲氧基苯胺5a的分离产率（Scheme 2B）。其他电子中性和电子丰富的芳香族和脂肪族胺也得到了相应的2,2-二氟乙基化产品，产率在48-69%，5g-p：37-71%之间。观察到胺亲核性和二氟乙基化产率之间的强相关性，电子不足的苯胺（5c-f）和空间位阻的二级胺（5o-q, 5u）观察到反应性降低。同样展示了该方法对药物相关含氮分子的后期二氟乙基化的应用，如伪麻黄碱（5p: 37%）、吗啡啶（5s: 64%）和诺吗啡（5u: 29%）。

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醇亲核体：经过适当的重新优化，2,2-二氟乙基(芳基)碘酸三氟甲磺酸盐1成功地与醇亲核体反应，获得了2,2-二氟乙基醚（Scheme 2C）。反应性趋势大体上与胺亲核体观察到的一致。除了电子中性和富电子的苯酚（6c-f）和空间不受阻的脂肪族底物（6i-k），卤代苯酚（6a-b）和空间位阻的二级和三级脂肪醇（6l-n）也以良好的产率进行了二氟乙基化。这里需要注意的是，低分子量的氟化分子相对挥发性较高。为了考虑在分离过程中可能的挥发性产品损失，除了分离产率外，还报告了二氟乙基硫烷4和-胺5的19F NMR产率（Scheme 2）。复杂醇的2,2-二氟乙基化通过D-葡萄糖四乙酸酯（6o: 27%）和药物化合物吗啡（6p: 18%）和甲氟喹（6q: 36%）的官能化得到证明。2-羟基吡啶被选择性地在氮上进行了2,2-二氟甲基化（5v），而3-羟基吡啶（6g）的官能化则选择性地发生在氧上。甲氟喹含有二级脂肪族胺和醇官能团，主要显示不选择性的N-和O-二氟乙基化（6q），通过19F NMR光谱检测到少量（6%）的N-氟烷基化产品（不涉及醇的官能化）。相比之下，诺吗啡含有二级胺和两个（烯丙基和酚基）醇官能团，给出了选择性的N-二氟乙基化（5u），没有观察到O-二氟乙基化。当胺基被保护时，就像在吗啡中的情况，两个羟基被无差别地二氟乙基化（6p）。

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对照实验

普遍接受的碘酸盐与亲核体反应的机理是通过亲核体对高碘中心的攻击，然后进行配体偶联。该反应的底物适用范围显示了亲核性和二氟乙基化产率之间的明显相关性，这支持了这一机理的提议。直接将亲核体与1,1-二氟-2-碘乙烷反应得到的相应产物产率显著降低（硫醇：31%，胺或醇：0%），这表明高碘中间体的形成对于反应的有效进行至关重要（Scheme 3A）。为了进一步确定这种背景反应的贡献，并调查在反应条件下可能形成的2,2-二氟乙基三氟甲磺酸盐，我们通过19F NMR光谱追踪了苄胺与(a) 1,1-二氟-2-碘乙烷，(b) 原位生成的(2,2-二氟乙基)(4-甲氧基苯基)碘酸三氟甲磺酸盐1，以及(c) 2,2-二氟乙基三氟甲磺酸盐的反应。与1,1-二氟-2-碘乙烷的反应缓慢，并且在24小时内苄胺与(2,2-二氟乙基)(4-甲氧基苯基)碘酸三氟甲磺酸盐1的总反应中其贡献保持在<10%。与2,2-二氟乙基三氟甲磺酸盐的二氟乙基化反应非常快（实际上，它比与1的反应快约10倍），但在反应时间范围内发生了大量(45%)的过度烷基化，形成了双二氟乙基苄胺7（Scheme 3B）。

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相比之下，该方法对初级胺的单烷基化具有非常好的选择性（Scheme 3C）。当苄胺与过量的高碘试剂反应时，没有检测到过度烷基化形成双二氟乙基苄胺7（Scheme 3Ci）。相反，选择性地形成了单二氟乙基苄胺5g。同样地，当5g被分离并重新置于标准氟烷基化条件下时，它被回收且没有发生进一步的二氟乙基化（Scheme 3Cii）。

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实验操作

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