二氟甲基和单氟乙烯类似物的模块化合成

文摘   2024-10-08 08:30   四川  
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背景介绍
几十年来,引入氟原子已经成为了合成有机化学界的关注点,因为这些官能团与其未氟化的对应物相比,往往展现出了更优越的性质,包括更强的代谢稳定性、脂溶性、膜穿透性和生物利用度。特别是二氟甲基基团,被证明具有较弱的氢键供体能力,因此可以作为醇、硫醇、酰胺和羟胺酸的生物等排体。尽管氟化和全氟烷基化反应现在已经达到了一定的成熟度,但开发一种有效且可靠的二氟甲基化反应来获取叔二氟甲基化化合物仍然是一个挑战。实际上,诸如二氟甲基化剂的选择、其区域选择性、其相当有限的底物范围以及二氟甲基化产物本身的稳定性等几个限制因素,仍然阻碍了这种反应作为一种可靠的合成工具的使用。虽然最近在通过电亲二氟甲基化过程获取叔二氟甲基化化合物方面取得了显著进展,如Mikami、Kappe、Shen、Liu、Shibata和Hu等的研究(见图1),但得到叔二氟甲基化衍生物的方法仍然相当稀少。
图片来源:Org. Lett.  
本期小编给大家介绍一种通用方法,采用Hu试剂作为氟化试剂,该方法不仅能直接获得一系列合成上和生物学上相关的叔二氟甲基化(Q-CHF2)和三级(T-CHF2)C-二氟甲基化骨架,还能获得它们的乙烯基氟化物(V-CHF)类似物。将高度C选择性的二氟甲基化与钯催化的脱羧质子化或Krapcho脱羧/脱氟反应相结合,可以为各种氟化构建模块提供一种实用且可扩展的路线。这些方法最终被应用于各种天然产物和活性药物成分(APIs)的后期功能化。(Org. Lett. 2019, 21, 8205−8210)

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反应探索
为了对二氟甲基化步骤进行优化,选择了N-Boc保护的β-甲基酯-戊内酯1作为模型底物。有趣的是,观察到反应的完全C选择性;期望的C-二氟甲基化内酯2a是19F和1H核磁共振(NMR)检测到的唯一产物。对条件的筛选显示了有机碱如Et3N和DBU的无效性(见表1,条目1和2)。使用更强的碱,如NaH、LiHMDS或KHMDS,可以提高产量(见表1,条目3-5);然而,使用非亲核烷氧化物,如叔丁醇钾,可以获得最佳结果,以66%的产率得到所需的内酯(见表1,条目6)。浓度和化学计量对反应的高效进行至关重要,0.15 M的浓度、2.1当量的碱和2当量的I是最佳条件(见表1,条目8)。当“裸露”的烯醇参与时,观察到反应活性的急剧下降。事实上,在18冠-6存在的情况下,产率从66%下降到10%,尽管消耗了1当量的I(表1,条目9),从而清楚地强调了烯醇的双重作用,既作为碱又作为亲核体。对溶剂性质的彻底筛选显示了DCM优于所有其他溶剂,因为相应的C-二氟甲基化产物在6小时后以69%的产率获得。通过简单地在-40°C下进行反应,可以将这个产率进一步提高到81%(见表1,条目11)。

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底物范
在变化氮原子上的保护基团、酯的性质或反应的规模(2-5)时,没有观察到明显差异。对于其他六元环杂环骨架,如谷氨酰胺(6)、喹啉酮(7)和四氢嘧啶-2,4-二酮(8),都以58%至96%的产率获得了目标产物。对更小的五元环γ-内酯(9)、琥珀酰亚胺(11)和氧吲哚(12)也观察到良好至极佳的反应性,相应的C-二氟甲基化产物以74%至93%的产率获得了目标产物。用酮代替酯对反应活性或选择性都没有不利影响,因为相应的C-二氟甲基化产物10以74%的产率获得。该方法也可以成功地应用于七元环己内酯14和四元环β-内酯13;最后,丁内酯也被证明是好的候选物,正如15和16所得的中等至良好产率所展示的。接着,尝试了在缺乏酯基团的底物上进行直接α-二氟甲基化,首先是在Boc-保护的δ-戊内酯本身上,然后在带有苯基取代基的Boc-保护的δ-戊内酯上进行;然而,没有观察到转化,证实了β-酮酯基团对二氟甲基化步骤的重要性。
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将叔二氟甲基化甲酯衍生物3置于传统的Krapcho脱羧条件(DMSO、LiCl、H2O、加热)下,没有得到期望的脱羧产物,而是分离出了相应的E-乙烯基氟化物类似物17,产率为92%(见图2)。这一结果很可能是由于叔二氟甲基化中间体的酸度增加,有利于通过E1cB过程失去HF。该反应只需要15分钟就可以实现完全转化、高产量和完全的E立体选择性。作者认为这种选择性是由于脱羧后获得的前E烯醇中间体的稳定性增加,以及迫使反式消除的E1cB型机制。一般来说,5、6和7元环内酯和喹啉酮很容易转化为相应的乙烯基氟化物,产率从61%到96%不等(17-20;见图2)。在四氢嘧啶-2,4-二酮、谷氨酰胺和琥珀酰亚胺衍生物的情况下,由于稳定性问题,使用了略微温和的条件,产率仍然相对较高(21-23;见图2)。

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接下来,通过更换酯基的保护基为烯丙基,可以控制脱羧反应得到叔二氟甲基化化合物。烯丙酯和甲酯在二氟甲基化步骤中的差异可以忽略不计;所有参与的底物都以69%至92%的高产率得到了C-二氟甲基化产物,除了谷氨酰胺25和丁内酯31的产率较低,它们的产率分别为26%和37%。考虑到Weinreb酰胺在常规有机合成中的重要性,决定将这种方法应用于这类化合物。这些非环骨架也可以成功地二氟甲基化,产率从54%到97%不等(见图3,32-39)。该反应可以容忍各种α位的取代模式,从简单的烷基到更复杂的侧链,而没有显示出任何副反应。

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在这些结果之后,我们接下来评估了钯催化的脱羧质子化。幸运的是,我们很快设法通过在Pd(OAc)2、dppe和甲酸的存在下加热烯丙基酯来获得所需的脱羧产物。内酯、谷氨酰胺、琥珀酰亚胺和喹啉酮都被证明是好的候选物,因为相应的叔二氟甲基化化合物以59%至87%的产率获得,包括氮杂环丙烷衍生物42。最重要的是,该反应可以在克级规模上运行,而不会明显损失效率(40;见图3)。该反应还适用于Weinreb酰胺,如形成相应的叔二氟甲基化产物48-51,产率从26%到83%不等。

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生物相关目标分子的后期功能化
该方法还能以C选择性二氟甲基化应用于生物相关目标分子的后期功能化,包括天然产物[马特林(53, 33%)、鼠李糖内酯(54, 65%)、焦谷氨醇(57, 44%)]和APIs[阿尼拉西坦(52, 45%)、苯磺胺哌酮(55, 60%)](见图4)。在鼠李糖内酯的情况下,二氟甲基化也被证明是具有显著的立体选择性,因为相应的二氟甲基化产物54作为单一非对映异构体获得。阿尼拉西坦、马特林和鼠李糖内酯的二氟甲基化类似物最终经过钯催化的脱羧质子化条件,所需的叔二氟甲基化产物58、59和60都以良好的产率获得,并且在倍半萜内酯的情况下具有极佳的非对映选择性。令人惊讶的是,在化合物55、56和57的情况下,脱羧主要导致乙烯基氟化物61、62和63的形成,这是因为这些化合物的酸度增加,有利于E1cB消除过程。

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应用转化
二氟甲基基团的脱氟反应也可以在LDA的条件下顺利得到单氟烯烃,。而将戊内酯3转化为相应的酰胺64和哌啶65的后功能化反应也相对简单。这一结果更具吸引力,因为哌啶无疑是获批药物中最常见的杂环。

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