叔醇脱氧氟化合成季碳氟化物，是不是摆脱不了烯烃副产物，快来看看最新的方法！
文摘
科学
2024-10-08 08:30
四川
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点击上方蓝色文字进行关注羟基转化成氟是有机合成中比较常见的一类反应，对于一般的一级醇和二级醇，可以用DAST作为氟化试剂，将其转化为氟，也可以将羟基预先转化为OMs等离去性能好的离去基团，再与适当的氟负离子进行亲核取代反应而得到（可见：无金属参与的芳基乙烯和富电子芳环的直接氟代反应）。但是对于三级醇，运用上述方法则会非常不理想，三级醇在上述条件下会非常容易得到消除产物烯烃。本期小编就给大家介绍一种简单的合成季碳氟化物的方法：以氟氢化钾为氟源，再加入甲基磺酸，冰浴下，1个小时即可得到季碳氟化物。使用氟化钾和氟化氢三乙胺盐，反应的产率则仅有60%。注意：该反应需要使用塑料反应容器，使用常规的玻璃仪器反应是无法得到产物的。底物适用性是考察一个方法学实用性的重要部分。作者测试了各种常用的醇保护基，发现它们与反应条件都能（2b−g）相容，当保护基更接近叔醇（2f和2g）时反应的转化率则更低。从脂肪酸衍生的叔醇以优异的产率得到相应的氟化物（2h和2i），油酸衍生物的内部二取代烯烃保持不变，没有异构化。带有其他官能团（如腈、甲氧基、硝基、乙二酰基和邻苯二甲酰亚胺）的醇也可以以优异的产率转化为相应的氟化物（2j−n）。值得注意的是，在α-氯酯（2o）或甲苯磺酸酯（2p）上未观察到取代。呋喃基团（2q）和二乙基取代的底物（2r）在反应中也是可以兼容的。也可以使用天然产物衍生物，能以71%的产率得到2s。然而，底物上吡啶的存在似乎抑制了反应（2t）。对于伯醇和仲醇底物（2u和2v），都没有观察到转化，这表明叔碳阳离子的形成可能是限制步骤。该反应可用于合成1-溴-6-氟-6-甲基庚烷（2w），这是一种正在开发的用于治疗心房心律失常的化合物trecetilide的关键合成中间体。在进行第二步氟化反应时，没有观察到1w中的溴被取代的副产物。对于离去能力较强的Br和OTs在该反应条件下都能完美兼容，小编认为这一点非常重要和实用。为了进一步加深对反应机理的理解，我们可以看看如下几个实验：无论使用cis-1x还是trans-1x，在该反应条件下都能得到氟化物2x，并且产物的dr值相同，说明了该反应经历的是一个共同中间体。使用异构体烯烃3a和3a'也都能以相同的产率得到氟化产物2a，表明了烯烃作为反应中间体的可能性。反应选择性的与三级醇氟化，而底物中的一级醇保持不变。当氟化产物2a再次经受反应条件时，回收了97%的产物。然而，当省略氟化物源时，观察到完全降解。这表明C−F键可以被酸活化，并且中间体在没有氟化物的情况下会降解，但在氟化物存在的情况下可能发生可逆反应。除了OH以外，其它的一些官能团也能顺利进行该转化，如:OTMS, OAc和OMe，氯则不能转化。
反应机理：该反应的中间体是叔碳正离子和烯烃。这与一级醇和二级醇的脱氧氟化截然不同。
醇的脱氧氟化实验操作：Potassium bifluoride (78,1 mg, 1.0 mmol, 5 equiv) was added at 0 °C to a solution of the corresponding alcohol (0.2 mmol) in dichloromethane (1 mL, 0.2 M) in a conical polypropylene tube. Methanesulfonic acid (65 μL, 1.0 mmol, 5 equiv) was added dropwise, and the reaction mixture was vigorously stirred for 1 h at 0 °C. The reaction was then quenched with a saturated aqueous solution of NaHCO3 , and the mixture extracted with CH2Cl2 (three times). The organic layers were combined, dried with Na2SO4 , and concentrated under reduced pressure. The use of a polypropylene tube is critical for the reaction as glass vessels completely stifle the reaction!![]()
烯烃的脱氧氟化实验操作：Potassium bifluoride (78.1 mg,
1.0 mmol, 5 equiv.) was added at 0 °C on a solution of the corresponding alkene (0.2 mmol)
in dry dichloromethane (1 mL, 0.2 M) in a conical polypropylene tube. Methanesulfonic
acid (65 µL, 1.0 mmol, 5 equiv.) was added dropwise and the reaction was vigorously
stirred for one hour at 0 °C. The reaction was then quenched with a saturated aqueous
solution of NaHCO3 and extracted with CH2Cl2 (3x). The organic layers were combined,
dried with Na2SO4, and concentrated under reduced pressure.
N.B.: The use of polypropylene tube is critical for the reaction as glass vessels completely
shut down the reaction! 点了在看![]()
的人都很有趣~![]()
