震惊!完美替代Curtius重排和Schmidt反应,不经过叠氮,仅靠DBU就搞定脱羧胺化!并且不消旋!

文摘   2024-09-02 08:30   四川  
点击上方蓝色文字进行关注
背景介绍
Curtius重排或Schmidt反应是实现脱羧胺化的经典反应,非常实用,小编相信大部分做合成的童鞋都是亲自做过的,该类反应有一个显著的缺点就是它需要潜在的危险化合物,如叠氮化物或强酸(下图)。

本期小编就给大家介绍一种更加简单和安全的脱羧胺化反应,完全可以替代Curtius重排或Schmidt反应,底物范围也更广。该方法以容易获得的二噁唑啉作为胺化试剂,仅在DBU促进下就可高效完成脱羧胺化,适用于所有类型的羧酸底物(一级、二级和三级),最显著的是羧酸的手性能够得到完整的保留不发生消旋,从而获得医药上重要的手性N-烷基胺。Nat. Commun. 2024, 15, 3788.

图片来源:Nature Communications.  
反应探索
首先,使用环己烷羧酸1作为模型底物开始研究,并评估了各种氨基化试剂的反应性(图2a)。使用一些常用的氨基前体如氯胺2a、叠氮化物(2b,2c)和羟胺2d进行的1的脱羧酰胺化是不可行的。相比之下,使用二噁唑啉2e,在碳酸钾(K2CO3)和N,N-二甲基甲酰胺(DMF)溶剂存在下,虽然产率低(17%),但获得了相应的N-环己基乙酰胺3c。
图片来源:Nature Communications.  
随后,通过调节反应参数来优化条件。使用弱有机碱,包括三乙胺(TEA)和二异丙基乙胺(DIPEA)在提高反应性方面是无效的(条目2和3)。然而,使用更强的碱(2当量),如胍、磷氮烷或1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一烷-7-烯(DBU)则明显提高了反应性(条目4-6)。此外,将溶剂更换为二甲基亚砜(DMSO)将产率提高到83%,得到相应的N-烷基酰胺3c(条目7)。极性非质子溶剂得到了中等以上产率的产物(条目6-8),而非极性或极性质子溶剂的结果显著降低了产率(条目9-11)。值得注意的是,使用25摩尔%的DBU进行的反应也得到了中等产率的3c(56%,条目12),这表明在碱催化条件下当前酰胺化反应的潜在实际效用,而在没有加碱的情况下没有反应,强调了其关键作用(条目13)。因此,确定了最佳的脱羧酰胺化条件,即在室温下使用2当量的二噁唑啉和DBU在DMSO(0.2 M)中反应4小时。
图片来源:Nature Communications.  
非手性羧酸的底物范
二级羧酸:同大小环的环状二级羧酸都很容易转化为相应的N-环烷基酰胺(3c,4-11)。空间位阻较大的双环[2.2.1]庚烷-2-基团也是可行的,尽管产率较低(7)。兼容环上的NBoc(11)。此外,二级非环羧酸在当前酰胺化条件下也被证明是可行的(12-14),还能兼容末端炔基(端炔在碱性条件下是敏感的官能团,pKa ~ 26)并以高产率得到了14。
一级羧酸:烷基链的长度并没有显著影响当前酰胺化的效率(15-17),并且很好地容纳了α-叔丁基团(18)。还能兼容烷基氯代物,并以高产率得到了相应的产品19。成功地将α-环丙基乙酸转化为N-(环丙基甲基)乙酰胺20,没有环打开,暗示当前的脱羧酰胺化可能遵循双电子途径而不是自由基过程。此外,从相应的烯烃羧酸获得了合成上有用的烯丙基酰胺(22)。一系列含有杂原子官能团的底物,如噻酚基(23)、苄基醚(24)和N-邻苯二甲酰亚胺(25),都很容易适应该反应条件。
三级羧酸:当前的脱羧酰胺化方法也适用于合成α-叔酰胺(26-31),这通常无法通过传统的还原胺化方法获得。值得注意的是,作为药物界广泛探索的苯基生物电子等排体的张力骨架,如双环[3.1.1]庚烷(BCH)、双环[1.1.1]戊烷(BCP)和立方烷,都顺利转化为所需的酰胺化产品(29-31)。
图片来源:Nature Communications.  
生物相关分子的后期转化:包括吲哚美辛(32)、洛索洛芬(33)、扎托普芬(34)和舒林酸(35)在内的多种非甾体抗炎药(NSAIDs)都可以成功转化,得到了相应的N-乙酰胺产品。值得注意的是,当前反应条件下耐受了作为潜在亲核试剂的未保护的醇。还发现,α,β-不饱和羧酸容易反应,以提供合成上有用的烯酰胺产品37。此外,对于芳基羧酸的脱羧酰胺化也是可行的,尽管在稍高的温度下(38-42)。带有pinacol硼酸酯(41)的苯甲酸衍生物也是能够顺利反应得到相应的产物。生物相关的Adapalene(42)的脱羧酰胺化也是没有问题的。
图片来源:Nature Communications.  
手性羧酸的底物范
该脱羧酰胺化方法也适用于来源丰富的手性羧酸,并且手性能得到完整的保留,这将是一条通往极具价值的α-手性胺的新途径。可以看出,一系列手性羧酸都顺利转化为N-烷基酰胺,完全保持了立体特异性(图4,43-49)。这种立体特异性转化对于广泛的羧酸非常有效,无论是在苄基还是远程烷基位置带有手性中心,无论分子骨架是环状还是非环状。值得注意的是,通常在碱性条件下由于α-C–H键容易消旋的光学活性半缩醛(46, 47)和脲(48)产品,可以从相应的手性羧酸中顺利获得,具有出色的立体特异性。此外,具有两个立体中心的光学活性二胺49也成功地从相应的γ-氨基酸衍生物中制备出来(>99:1 e.r.),并且通过单晶X射线衍射(SCXRD)确认了其非对映异构体结构。
图片来源:Nature Communications.  
合成适用性: (S)-萘普生(50)及其溴化衍生物(51)使用甲基二噁唑啉2e有效进行脱羧酰胺化,得到了相应的手性烷基酰胺(52和53)。通过单晶X射线衍射分析明确确认了53的绝对立体化学。另一种抗炎药布洛芬(54)也容易转化为所需的手性N-烷基酰胺,具有出色的立体特异性(55,>99:1 e.r.)。含有多个立体中心的光学活性γ-氨基酸(56)和双氢青蒿素酸(58)也是可行的,分别得到了所需的烷基酰胺57和59,具有出色的非对映选择性(>20:1 d.r.)。
图片来源:Nature Communications.  
二噁唑啉2e中的甲基同样可以换成其它基团,考虑到二噁唑啉可以从相应的羧酸以两步高产率制备,当前的酰胺化可以被视为两个羧酸反应物的形式上的双重脱羧转化。一系列带有各种酰胺衍生物的N-烷基酰胺顺利以立体保持的方式获得,化学产率较高(60-64)。值得注意的是,以前已知通过金属氮烯介导的γ-C–H插入转变的3-苯丙基二噁唑啉,成功地结合在当前的脱羧反应中,从而以>99:1 e.r.产生了相应的N-烷基酰胺。在其烷基主链中具有烯烃(61)和炔烃(62)的的官能化二噁唑啉也顺利地以立体保持的方式进行了当前的脱羧酰胺化。来自α,β-不饱和羧酸的二噁唑啉也是可行的,并得到了所需的N-肉桂酰酰胺63。此外,来自含有恶唑的Oxaprozin的二噁唑啉也成功地经受了当前的反应条件,得到了相应的产物64(99:1 e.r.)。
图片来源:Nature Communications.  
随后,简要探索了当前无过渡金属双重脱羧酰胺化方法的合成适用性(图4底部)。首先,使用(S)-萘普生50和二噁唑啉2e进行了克级规模的反应,以高产率(92%)和立体特异性(>99:1 e.r.)得到了产物52。值得注意的是,该反应在一定程度上适用于使用催化量的DBU或在近似等摩尔比的情况下,尽管产率略有下降,但保持了立体特异性(条目2和3)。该脱羧酰胺化方法可以用于引入同位素15N,考虑到同位素标记化合物在代谢机理研究或体内成像技术中的应用。50与1当量的15N标记甲基二噁唑啉(2e-15N)的反应得到了相应的15N-烷基酰胺52-15N(>99:1 e.r.)。需要说明的是,Curtius重排需要3个当量的15N原子(15N3)以类似地标记羧酸底物的同位素。
图片来源:Nature Communications.  
反应机理
作者对反应机理进行了研究(详见原文),实验表明,该反应路径在整个过程中不涉及任何羰基自由基(或羰基阳离子)中间体,从而导致了该脱羧酰胺化反应中完整的手性保持。
实验操作
To an oven-dried 4mL screw-capped vial equipped with oval-shaped stirring bar were added carboxylicacids (0.200mmol), 1,8-diazabicy clo[5.4.0]undec-7-ene (DBU, 2.00 equiv, 0.400 mmol, 60.9 mg), and anhydrous dimethylsulfoxide (DMSO, 1.00mL, 0.200M) under atmospheric conditions. To the reaction mixture was added 3-alkyl 1,4,2-dioxazol-5-one(2.00equiv.,0.400mmol,40.4mg) and stirred for 4h at room temperature. After reaction completion, the crude reactio nmixture was diluted with dichloromethane (DCM, 5.0mL), added 1N HCl aqueous solution (10mL), and extracted with DCM (5 mL×3 times). The combined organic layer was dried over MgSO4, filtered, and concentratedunder the reduced pressure. The crude mixture was subjected to silicacolumn chromatography to provide the purified desired N-alkylamideproducts (eluent: Dichloromethane/ Acetone,100:0–50:50).
该反应具有不错的放大潜力,下期小编还会与大家分享该方法在大规模反应上的实际应用,记得关注,敬请期待!

扫码关注我们

分子实用合成

了解更多合成方法

                                                点了在看的人都很有趣~

点击左下角“阅读原文”,了解更多

分子实用合成
主要范围涉及实用有机合成化学,医药分子合成,反应机理研究,药物化学知识,医药专利分析,追踪医药信息,实验心得和记录等。合作请私信留言!
 最新文章