2022年全球新批准药物分子合成介绍系列《八》- 马瓦卡坦

文摘 2024-08-30 09:00 四川

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知识点：

1. 三甲基硅基异氰酸酯的使用

2.POCl3和三乙基苄基氯化铵（TEBAC）氯代

背景介绍

3.3. 马瓦卡坦（Camzyos）

马瓦卡坦是一种小分子β-心肌肌球蛋白调节剂，用于减少心肌过度收缩，这是肥厚型心肌病（HCM）的一个症状。肥厚型心肌病是一种单基因心血管疾病，由肌节蛋白的突变引起，特别是肌球蛋白，可能在多达200人中的1人中发现。马瓦卡姆替被认为通过两种方式影响HCM：减少肌动蛋白-肌球蛋白交联的形成和抑制心肌肌球蛋白ATP酶。两者都通过调节肌球蛋白功能来减少收缩性。马瓦卡坦由MyoKardia公司开发，现在是Bristol Myers Squibb的子公司。它被美国FDA批准用于治疗成年症状性纽约心脏协会（NYHA）II-III级梗阻性肥厚型心肌病患者。

合成路线：

合成马瓦卡坦的路线已在MyoKardia的专利中披露，并在克级规模上展示。尽管合成分子的过程简单，但在公斤级制造之前，条件可能需要再优化。

以异丙基胺（8.1）起始，用三甲基硅基异氰酸酯处理以58%的产率得到了8.2的尿素。
与二甲基丙二酸二甲酯的环化得到了8.3的巴比妥酸衍生物，产率为50%。
通过两步序列安装手性胺侧链，首先是使用纯净的POCl3和三乙基苄基氯化铵（TEBAC）进行氯化，以40%的产率获得氯化物8.4，
(S)-α-甲基苄胺（8.5）取代氯，能以69%的产率得到白色固体的马瓦卡坦（8）。

图片来源：J. Med. Chem. 2024, 67, 4376−4418

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