2022年全球新批准药物分子合成介绍系列《五》-奥特康唑(Vivjoa)

文摘   2024-08-19 12:20   四川  
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知识点:
  1. 铜介导溴二氟乙酸酯与溴吡啶的偶联反应

  2. 不对称Henry反应
  3. 铂催化氢化硝基不掉溴
  4. 酒石酸,苹果酸等对氨基化合物的化学拆分
  5. 四唑的合成(含有叠氮酸盐的试剂,潜在危险大
背景介绍
2.5. 奥特康唑(Vivjoa)
奥特康唑在2022年4月获得美国食品药品监督管理局(USFDA)的批准,用于治疗外阴阴道假丝酵母菌病(VVC),它是由假丝酵母菌引起的常见外阴阴道炎症。全世界范围统计,75%的女性一生中都至少感染过一次,有40%~45%的女性会再次发病。VVC反复发作、耐药率高、不易根治的特点严重影响患者的生活质量。目前,临床上治疗VVC药物疗效减弱并出现耐药现象,奥特康唑的问世恰好攻克这一临床治疗难题,为VVC患者提供更多选择。奥特康唑的抗真菌活性归因于其对麦角甾醇14-α去甲基酶的抑制作用。这种细胞色素P450(CYP)酶51(CYP51)参与了麦角甾醇的生物合成,这是维持真菌细胞膜完整性并为真菌生长所必需的一个组成部分。它对多种念珠菌属物种具有活性,这些物种是导致阴道念珠菌病的原因。在结构上,奥替康唑因使用四唑基团作为金属结合基团而与其他衍生自唑类的抗真菌药物不同。与其他含有咪唑或三唑金属结合基团的抗真菌药物相比,四唑对金属的亲和力较低,这被认为可以通过减少与人类CYP酶的血红素铁的相互作用来提高选择性。
合成路线:
奥特康唑的设计和发现由Viamet Pharmaceuticals团队发表,现在已成为Mycovia Pharmaceuticals的一部分。它详细描述了药物的外消旋合成,规模小于1克,其中金属结合四唑是通过用重氮甲烷和四唑处理酯5.2来合成的。随后在专利中披露一种避免使用重氮甲烷的更适合放大的不对称路线,并在方案10和方案11中详细说明。
首先,在DMSO中,溴二氟乙酸酯、当量的铜粉和2,5-二溴吡啶(5.1)的混合物得到了油状的酯5.2,通过蒸馏进行纯化(方案10)。通过直接添加锂化5.3或首先转化为吗啡啉酰胺5.4,然后添加从溴代芳烃5.3生成的格氏试剂,将5.2转化为芳基酮5.5。得到的酮5.5是一种液体,未经过纯化就带入了下一步。合成5的关键步骤是使用金鸡纳生物碱催化剂5.6的不对称Henry反应。将硝基甲烷加入酮5.5,以75%的产率和约90:10的对映体比例得到了醇5.7。接着,使用铂催化的氢化还原硝基到伯胺。通过使用对甲苯磺酰基-L-酒石酸进行经典化学拆分,提高了所得胺的光学纯度,以33%的产率和>99%的立体纯度得到了5.8·L-DTTA。
图片来源:J. Med. Chem. 2024, 67, 4376−4418
将氨基醇5.8转化为奥替康唑(5)需要两个步骤(下图):交叉偶联引入芳基三氟乙基醚片段和四唑形成。这些步骤在专利中可以以任意顺序执行。方案11所示的路线代表了所演示的最大规模(>100克的5.8起始原料)。尽管使用含有叠氮酸盐的试剂存在重大的安全风险,但没有提供有关在实验室或工厂规模上安全操作四唑形成步骤的信息。专利中描述的一些四唑形成过程可能需要修改以安全放大。

图片来源:J. Med. Chem. 2024, 67, 4376−4418

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