2022年全球新批准药物分子合成介绍系列《三》-恩西曲韦富马酸（Xocova），间甲酚和吡唑也能作为离去基团，Amazing！

文摘 2024-08-08 08:30 四川

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知识点：

Pt/C氢化硝基，氯没掉
间甲酚和吡唑也能作为离去基团这非常意外，值得学习！
Meerwein盐的选择性甲基化

背景介绍

2.3. 恩西曲韦富马酸（Xocova）

恩西曲韦富马酸（3），也被称为S-217622，是一种口服的非共价SARS-CoV-2主要蛋白酶（Mpro）抑制剂，由盐野义制药公司开发，并且已经获得日本药品和医疗器械管理局（PMDA）的批准，用于治疗由SARS-CoV-2（COVID-19）感染引起的疾病。恩西曲韦以每天一次，连续5天的剂量给药，通过抑制病毒Mpro来抑制SARS-CoV-2在感染患者中的复制。恩西曲韦对许多最常见的Mpro突变体保持了强大的抑制活性，并对各种流通的SARS-CoV-2变体展现出抗病毒活性。恩西曲韦是继Paxlovid之后第二种获批用于治疗COVID-19疾病的Mpro抑制剂。与第一种获批治疗不同，恩西曲韦在体内不需要与CYP3A4抑制剂共同给药以减轻代谢。此外，恩西曲韦与三种其他感染人类的冠状病毒（MERS-CoV、SARS-CoV和HCoV-NL63）的主要蛋白酶形成复合物的晶体结构表明，该药物与Mpro催化半胱氨酸没有共价相互作用，但在与这些主要蛋白酶结合时保持了一种保守的结合模式。由于Mpro在不同的人类冠状病毒中高度保守，恩西曲韦有望成为针对各种冠状病毒感染的广谱药物候选。

合成路线：

由盐野义制药公司的研究人员在文献中描述了一种适合制造的、公斤级规模的恩西曲韦的汇聚合成方法。合成方法涉及两个关键构建块吲唑3.7和1,3,5三嗪3.14的结合，每个都需要开发一个值得放大的路线。三嗪3.14的制备需要构建一个三唑基甲基氯单元，这始于用红铝3.2（一种不易燃的替代LAH，但仍然需要用含水的 Rochelle 盐来螯合多余的铝）还原三唑酯3.1，得到醇3.3，然后将其转化为相应的氯并作为三唑HCl盐3.4分离（方案6）。

图片来源：J. Med. Chem. 2024, 67, 4376−4418

吲唑中间体3.7的合成始于对苯甲醛3.5的区域选择性硝化，然后与水合肼在水醇中处理，得到吲唑3.6（方案7）。有趣的是，在将3.5转化为3.6的过程中，盐野义团队分离出多种副产品，这些副产品支持了他们对可能通过二苯基亚甲基肼中间体平衡的假设，最终得到所需的吲唑3.6。对亲电甲基源的筛选显示，Meerwein盐促进了3.6转化为相应的N2-单甲基化吲唑的最佳转化；随后的氢化硝基还原得到了关键的吲唑中间体3.7。

图片来源：J. Med. Chem. 2024, 67, 4376−4418

构建恩西曲韦核心骨架始于用叔丁基异氰酸酯与羧酰亚胺3.8的反应，然后使用N,N'-羰基二咪唑（CDI）确保1,3,5-三嗪3.10（方案8）。随后用溴化物3.11进行N-烷基化，得到了苄基三嗪3.12。在酸性条件下用间甲酚替换吡唑（间甲酚被确定为一个离去基团，它有助于在合成的后期步骤中以最小的副产物数量引入吲唑3.7），TFA介导的反应同时去除了N-叔丁基基团，得到了化合物3.13，产率为91%。在碱存在下用氯3.4进行N-烷基化，得到了中间体3.14，然后用无水乙酸酸处理与构建块3.7反应。最后，在水和丙酮中与富马酸成盐，实现了恩西曲韦富马酸的分离。

图片来源：J. Med. Chem. 2024, 67, 4376−4418

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