点击上方蓝色文字进行关注我们先来看看为什么氟可以用来取代药物分子的氢？氟原子的范德华半径为1.47Å，与氢原子的范德华半径（1.2Å）比较相近。因此可以用C–F键取代C–H键，而不会显著扭曲或改变分子的整体几何结构。然而，氟对分子的电子密度分布有相当大的影响，这种性质使氟化成为药物早期发现的宝贵工具，超过20%的新药含有至少一个氟原子。有希望的候选药物分子通常可以通过添加氟原子来增强，这可以改善不希望的性质，而不会对化合物的有益效果产生负面影响。例如，在胺的β位引入氟会降低其碱度，尽管这会导致与受体的结合亲和力降低，但由于膜渗透性能的增强，它通常会大大提高生物利用度。此外，通过用C–F键取代分子中容易氧化的C–H键，可以显著提高代谢稳定性。氟掺入的这些好处是过去几十年中亲电“F+”试剂蓬勃发展的主要推动力。目前，α-氟化羰基的合成主要集中在亲核试剂（烯醇化物或烯胺）与亲电试剂如NFSI和Selectfluor的反应上。然而，这些方法通常不适用于酰胺，而是酰氯等前体（下图）。尽管上述方法取得了显著的成功，但亲电“F+”试剂的官能团兼容性一般不好，相反，亲核“F-”试剂的使用似乎具有更多优势，即可以使用更丰富的试剂，并且通常对其他官能团更耐受。那么酰胺是否可以直接进行α-氟化反应呢？本期小编就给大家介绍一种酰胺的α-单氟化反应，使用常见的亲核“F-”试剂TBAT即可，反应条件相当温和。从下表可以看出，TBAT作为“F-”试剂的产率最高，使用TBAF和TMAF的产率中等，其它的“F-”试剂则不反应，值得一提的是使用KF/Kryptofix@222作为“F-”试剂，产率也能达到64%，这为19F放射性合成在PET中的应用提供了可能。 底物范围：该反应显示出良好的官能团耐受性，反应性手柄如烯烃2b、炔烃2c、酯2d、酮2e、卤化物2f和腈2g都在反应条件下耐受。β-芳基酰胺也可以氟化得到2h和2i。由天然产物脱氢胆酸衍生的酰胺以良好的产率顺利地得到2p。酰胺氮原子上也可容忍多种取代基，如：衍生自吡咯烷2j、氮杂环丁烷2k、哌啶2l、氮杂平2m、吗啉2n、二烯丙基胺2o和2t、二甲胺2q、二乙胺2s和二异丁胺2u的叔酰胺。还制备了非对称的氟化酰胺，如N-烯丙基-N-甲胺2r、N-对甲氧基苄基-N-甲胺1v、N-甲基-N-炔丙基胺2w和四氢异喹啉2x。这些酰胺中的氮原子上都带有可移除的基团（2o，2r，2t，2v）。以2a为例，得到的氟代酰胺可以进行多种转化得到相应的酯，醇和酮。生物测试结果：作为四种立体异构体的混合物，氟西酞普兰9在半数最大抑制浓度（IC50）为655.1±37nM（平均值±s.e.m）（下图b左）；帕罗西汀可以达到更高的亲和力，其产生约47.1±17nM（平均值±s.e.m）（下图b左；帕罗西汀用绿色三角形表示）。因此，氟西酞普兰保留了西酞普兰的临床靶点SERT的活性，因此可以作为在这种情况下使用氟的原理证明。由于抗抑郁治疗的一个主要缺点是相当多的抑郁症患者（30%）的活动开始明显延迟且缺乏反应，氟化在生物利用度方面可能提供的潜在益处为研究该化合物的体内效率开辟了前景。对化合物9进行手性拆分之后发现：异构体（S, S）-9（下图b右侧，红色方块）是活性最高的，IC50为467.8±108nM。异构体（R*，S*）-9（下图b右侧，灰色六边形）的IC 50为3.2±1µM；效力较低的异构体是（R，R）-9（下图b右侧，蓝色开圆）和（S*，R*）-9（下图b右侧，棕色菱形），其IC50值分别为32.0±3µM和21.5±5µM。以上数据都表明引入氟原子对于提高药物分子的活性和成药性的大有帮助。最后，运用该方法也合成了其它一些药物分子的氟代类似物。 实验操作：To a solution of amide 1 (1.00 equiv.) and 2-iodopyridine (2.20 equiv.) in dichloromethane (2 mL, 0.1 M)
at 0 °C was added trifluoromethanesulfonic anhydride (1.10 equiv.) and the resulting mixture was stirred
at 0 °C and colouration of the solution was observed. After 15 min, 2,6-lutidine N-oxide (1.00 equiv.) was
added in one portion and the reaction mixture was stirred at 0 °C for 5 min. After this time, and the
observation of colour-change or decolourisation, TBAT was added as a solid. The resulting mixture was
allowed to warm to ambient temperature (25 °C) over the course of 1 h, after which time a saturated
aqueous solution of ammonium chloride (5 mL) was added. The biphasic mixture was separated and the
aqueous phase was extracted with dichloromethane (2 × 5 mL). The combined organic phases were dried
over anhydrous sodium sulfate, the dried solution was filtered and the filtrate was concentrated under
reduced pressure. The crude residue was purified by flash column chromatography (SiO2, heptanes/ethyl
acetate or toluene/ethyl acetate) to afford the compounds 2。 小编认为，基于酰胺的普遍性、合成的容易性和进一步化学转化的范围将使这种方法极具吸引力和实用性，扩大了合成化学家的工具箱。
