药物化学家必看系列！3-芳基氧杂四元环衍生物的简便和模块化合成

文摘 2024-08-07 08:31 四川

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背景介绍

羰基基团经常出现在获批的药物中，以2022年零售销售额排名前200的小分子药物为例，大约有170种含有如酰胺、羧酸、酯、酮等不同的羰基功能团。3,3-二取代的氧四环烷因其相当的偶极、孤对电子空间取向以及氢键性质，吸引了药物化学家的极大研究兴趣，作为羰基的替代物（生物电子等排体）。此外，这种替代已显示出提高代谢稳定性、增加水溶性和三维性以及降低亲脂性的潜力（图1A）。这一模式由抗病毒药物Ziresovir 17（中国国家药品监督管理局已正式授予优先审评的新药申请）和抗癌药物Crenolanib 2（第三阶段，图1B）所例证。

图片来源：J. Am. Chem. Soc.

自2006年Carreira、Rogers-Evans及其同事开创了将3,3-二取代氧四环烷作为羰基生物电子等排体的应用以来，大量工作已投入到它们的合成中（图1C）。两种主要的新兴方法包括：(i) 通过二元醇的分子内醚化形成氧四环烷环，以及 (ii) 亲核加成到受体氧四环烷上，然后进行官能团转换。然而，由于这些方法的线性特性，每种类似物都需要一个独特的合成序列。光催化脱羧偶联反应也已被用来构建功能化的3-芳基氧四环烷，但这种方法的普遍性和实用性受到偶联伙伴类型的限制、氧四环烷酸的有限可用性以及光催化剂的高成本的阻碍。相比之下，3-芳基氧四环烷醇6，可以很容易地从芳基卤化物13和廉价的Carreira的氧四环酮14（见下文，图1E）一步获得，已被确定为构建功能化的3-芳基氧四环烷的理想起始材料（图1C）。Bull及其同事报告了6与醇、酚、硫醇以及电子丰富的芳烃在酸催化下的脱水偶联，生成具有O-、S-和C基官能团的功能化的3-芳基氧四环烷。此外，他们创新性地开发了一系列氧四环烷磺酰氟（OSF）试剂（从6制备需4步），展现了反应性和稳定性之间的优雅平衡，从而允许与各种胺的偶联，与经典的酰胺键形成相当。这些方法已成功生产出有价值的功能化3-芳基氧四环烷，作为苯甲酰基团的有吸引力的生物等排体（根据DrugBank数据库，约有210种获批药物含有苯甲酰基团）。然而，基于6的这些策略的一个显著缺点是它们的范围限于电子丰富的芳基，这对于在提议的机理途径中生成和稳定关键的氧四环烷基碳正离子中间体是必需的。因此，迫切需要开发一种更普遍和实用的方法来获得这些有价值的苯甲酰生物等排体。

图片来源：J. Am. Chem. Soc.

本期小编就给大家介绍中国科学技术大学化学系Hai-Jun Zhang课题组最新发展的一种3-芳基氧杂四元环衍生物的简便和模块化合成方法，该方法具有简单和温和的条件，以及广泛的底物适用性。是基于未被探索但容易获得的试剂，即氧杂四元环烷基三氯乙酰亚胺酸盐，受Schmidt糖苷化启发的模块化合成策略（图1D）。该方法利用了现有的大量芳基卤化物和各种亲核试剂，可以对复杂分子进行后期功能化，包括生物活性分子和上市药物的氧杂四元环烷类似物的快速合成。（J. Am. Chem. Soc. 2024, 146, 18011−18018）

图片来源：J. Am. Chem. Soc.

研究与讨论：

首先合成了OTA试剂。如下图所示，这些试剂通过两个步骤方便地合成，只需一次纯化。在第一步中，芳基卤化物13与nBuLi发生卤素-锂交换，然后添加到氧四环酮14上（本地价格，0.6美元/克），形成3-芳基氧四环烷醇6。在第二步中，粗产物氧杂四元环烷醇6在DBU的催化量存在下，与Cl3CCN反应，经过简单的硅胶柱色谱纯化后得到纯OTA试剂。这些试剂不易吸湿，并且表现出长期的实验台稳定性。

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随后对反应进行了优化，选择OTA 18和苯胺19作为模型底物（表1）。发现Bronsted酸在催化这个反应中无效，只有三氟乙酸产生了微量的期望偶联产物20（条目1和2）。随后，将注意力转向了Lewis酸。在筛选的大量Lewis酸中，Cu(OTf)2被证明是最佳选择，在室温下实现了35%的转化率和28%的产率（条目3-6）。令人高兴的是，将温度稍微提高到35°C，就可以实现100%的转化率和78%的产率（条目7）。对照实验表明Cu(OTf)2在激活OTA中发挥了关键作用（条目8）。该反应也可以在空气中进行，产率只有轻微的下降（条目9）。然而，不使用4Å分子筛对反应有不良影响，导致6的形成增加，可能是通过碳正离子的水合反应（条目10）。

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底物范围

为了探索这一策略的普遍性，首先考察了一系列OTA（图2A）。苯环上的各种取代基都被容忍，包括卤素、甲基、苯基、三氟甲氧基、乙酰氨基、硼酸酯、甲氧基和三氟甲基基团（20-33）。值得注意的是，带有对-甲氧基的OTA在10摩尔%催化剂负载下5秒内完成反应，在0.01摩尔%催化剂负载下15分钟内完成反应（29）。与此形成鲜明对比的是，带有强吸电子基团的OTA的偶联反应发现是缓慢的。因此，采用更高的催化剂负载、增加偶联伙伴的量和提高温度以获得适中的产率（32-33，以及图3B中的75-76）。有趣的是，空间拥挤的邻位取代的OTA也适合作为底物（30-31）。此外，2-萘基和6-喹啉基取代基也被证明是兼容的（34-35），而没有观察到3-吡啶基（36）的产物，可能是由于其电子贫乏的特性。

图片来源：J. Am. Chem. Soc.

接下来，使用代表性的OTA研究了不同电子效应的取代基的多样化亲核试剂库（图2B-E）。苯胺（图2B）和酚类（图2C）苯环上的取代基的变化发现对反应产率没有显著影响。令人高兴的是，杂环胺也得到容忍，尽管产率较低（38, 40, 44）。虽然有报道称酚类可以导致Friedel-Crafts烷基化产物的形成，该方法展示了氧杂四元环烷醚的专一性形成，突出了该方法的卓越选择性（45-52）。值得注意的是，一级、二级甚至三级醇被证明是合适的底物（图2D），提供了有价值但难以获得的受阻醚。然而，由于与酸催化剂的强烈配位能力而使亲核试剂失活，脂肪族胺作为亲核试剂面临挑战，因此使用了苛刻的条件（在MeNO2中与MsOH当量回流）。带有电子供体基团的OTA实现了良好的产率（57），而电子中性的和电子贫乏的OTA只提供了合成有用的产率（58-59）。值得注意的是，通过OSF试剂获得化合物59被报道是极其具有挑战性的。此外，吡唑、硫醇、吲哚和呋喃都被确定为合适的底物（60-63）。重要的是，63可以作为合成有价值的氧四环烷3-芳基-3-羧酸的前体，通过选择性的呋喃氧化裂解。值得一提的是，一系列灵活的官能团，如芳基卤化物（37, 41, 46, 50, 60）、有机硼烷（43, 47）、酯（39）、醛（52）和烯烃（53），在该方法下也是兼容的，为进一步衍生提供了充足的空间。

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合成应用：

当前模块化方法的合成应用通过各种获批药物和天然产物的后期功能化得到展示（图3A）。具有不同类型亲核试剂的复杂分子，如苯胺（64-66）、酚类（67-69）和醇类（70-72），能够与OTAs偶联，产率中等到良好，展示了广泛的普适性和卓越的化学选择性。令人高兴的是，保护的酪氨酸（69）和丝氨酸（72）衍生物也被发现是兼容的，提供了珍贵的非天然氨基酸衍生物。

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此外，直接针对9种氧四环烷类似物的苯甲酰药物和生物活性化合物，展示了该协议在药物发现活动中的潜在应用性（图3B-D）。通过简单地选择适当的OTAs和亲核试剂，5种上市药物和生物活性分子的氧四环烷类似物可以轻松地在一步中实现。此外，作为苯佐卡因、丁基对羟基苯甲酸酯和雌二醇苯甲酸酯的氧四环烷类似物的79、81和83，分别通过醇或酚与相应的OTAs偶联，然后一锅法去保护合成。特别值得注意的是，在基础或酸性去保护条件下，氧四环烷环保持不变，进一步突出了其作为苯甲酰生物等排体的潜力。最后，通过OTA 84和苯胺85的偶联，然后通过Buchwald-Hartwig胺化，方便地准备了抗癌药物伊马替尼的氧四环烷类似物。

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机理研究：

基于Schmidt糖苷化的机理和对OSF试剂的去氟磺酰基化偶联的机理研究，该反应中提出了一个氧四环烷基碳正离子中间体的形成。对不同对位取代的OTAs进行Hammett图分析，通过绘制log(kX/kH)对σp+的图，揭示了一个Hammett斜率（ρ）为-3.714，表明在该反应的氧杂四元环烷化反应中可能积累了正电荷。

为了阐明在稳定所提出的碳正离子中间体中起关键作用的因素，选择了OTAs 82、88和环丁基三氯乙酰亚胺酸盐89与苯胺19反应（图4B）。发现OTA 88在当前条件下不活泼，而OTA 82和环丁基三氯乙酰亚胺酸盐89完全转化，表明三氯乙酰亚胺酸盐试剂中芳基的存在对反应性是必需的。具体来说，OTA 82和环丁基三氯乙酰亚胺酸盐89分别产生了75%和35%的偶联产物，表明氧四环烷环中氧原子在该反应的氧四环烷化反应中的促进作用。氧原子可能作为邻基团参与反应，从而促进碳正离子中间体的形成。此外，这些生成的碳正离子中间体可以通过氧原子通过场效应得到稳定。此外，已有报道称氧杂四元环烷环中的氧原子导致其结构相对平坦，与环丁烷相比，这可能潜在地增强了生成的碳正离子中间体的稳定性。

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