点击上方蓝色文字进行关注背景介绍吡咯烷是有机合成和药物化学中最常用的二级胺之一。目前超过50种药物的结构中包含吡咯烷片段。双环吡咯烷本质上是构象限制的，因此对药物化学家具有很高的兴趣。双环吡咯烷有三种类型：桥接的、螺环的和并环的。本期小编就给大家介绍一种并环双环吡咯烷的合成方法。该方法是通过[3 + 2]环加成合成与药物化学相关的双环吡咯烷。并且可以安装一个或两个官能团，并且只有战略性的额外取代基（氟、顺式二氟、三氟甲基和磺酮）对药物化学很重要。图片来源：J. Org. Chem. 反应探索经过反应参数的优化，可以采用以下四个条件来适应不同的底物类型。方案A：在室温下用三氟乙酸（TFA）催化；方案B：在12小时内使用注射泵将化合物1缓慢加入反应混合物中；方案C：在乙腈中加热用氟化锂（LiF）催化；方案D：在140 °C无溶剂条件下加热反应。图片来源：J. Org. Chem. 底物范围运用方案A、C和为有问题的底物开发的方案B、D，接下来研究了反应的底物范围。含氧的五元烯烃10−13、含氮的14−17和19、含磺酮的20、21、含硫的22都以良好至优异的产率生成所需的双环吡咯烷10a−23a。产物18a是直接从双三氟甲基乙炔（18）与过量的试剂1反应得到的。对于每个底物，最初尝试了已知的方案A（TFA，室温，CH2Cl2）和C（LiF，回流，CH3CN）。像20和21这样的活性烯烃即使在方案A的条件下也能顺利与1反应。当反应不完全时，通过添加更多的试剂1，尝试更优的方案B（TFA，缓慢添加1）或使用最有效的方案D（LiF，140 °C，12小时）来优化它。后者在克级规模上有效，但在较小规模上技术上有些挑战（无溶剂反应）。图片来源：J. Org. Chem. 在室温下用TFA催化的标准反应（方案A）导致转化率低。可以通过添加额外的试剂1，使用优化的方案B和C，或者甚至使用方案D来获得所需的产品24a。通常情况下，六元烯烃比相应的五元烯烃活性低，方案A对它们效果不佳。主要使用方案B和C，添加额外的试剂1，甚至使用方案D。只有带有两个吸电子取代基（三氟甲基和磺酮）的活性烯烃38和40才能在标准TFA催化下以81−98%的产率得到所需的双环吡咯烷38a和40a。七元烯烃41也在LiF优化条件下以49%的产率得到了所需的产品41a。值得注意的是，在所有测试的烯烃中，六元化合物26（可能存在推-拉共振形式）活性最低（方案1）。即使在方案D（LiF，140 °C，12小时）下，反应也不完全，需要额外添加试剂1。其他方案A−C对26根本不起作用。异构烯烃31和六元三氟甲基取代烯烃34和37也显示出降低的活性。从药物化学的角度来看，得到的产物2a−41a具有很大的潜力。其中包括有趣的磺酮（3a、4a、5a、20a、21a）和单氟（7a、30a、35a）、二氟（25a）和三氟甲基取代的分子（17a、18a、34a、35a）。氟取代的构建块在药物发现和农业化学中扮演着重要角色。在确定反应范围的过程中，还尝试了异构和同系的分子。例如，含氧的五元异构体9a和12a，含氧的六元异构体28a、29a和31a，磺酮20a和21a，以及磺酮38a和40a都被合成了。事实上，在药物化学项目中，在结构-活性关系（SAR）研究期间，使用同系物和/或异构体构建块逐步修改活性化合物是非常重要的，例如，遵循最小修改原则。图片来源：J. Org. Chem. 烯烃活性总结(a) 随着环大小的增加，烯烃的活性降低（图3）。四元烯烃是最活跃的，可以使用方案A（TFA，室温）。五元烯烃活性较低，需要方案B（TFA，室温，缓慢添加1）和C（LiF，CH3CN，回流）。六元和七元底物是最不活跃的。在许多情况下，只有方案D（LiF，140 °C，12小时）有效。例如，虽然CF3取代的五元烯烃17在方案A（TFA，室温）的条件下已经与1反应，但同系的六元烯烃34和37在这些条件下没有反应。图片来源：J. Org. Chem. (b) 当双键与氧原子共轭时，烯烃的活性降低。例如，在三个底物9、10和12中，烯烃10是最活跃的。远端氧原子没有包含在与C=C双键的共轭中，它甚至通过(−I)-诱导效应进一步激活了它。烯烃12的活性低于10。化合物12可以由一个不活跃的共振形式表示（图4），其中氧原子与C=C键共轭。烯烃9具有最低的活性，因为它的结构可以用推-拉共振形式表示，其中氧原子、C=C键和酯基都参与了共轭（图4，表1）。在六元底物26、28、29和31中观察到相同的趋势。图片来源：J. Org. Chem. (c) 烯烃的活性随着取代基的电子吸引能力的增加而增加。例如，在烯烃15−17中，化合物16显示出最高的活性（图5）。图片来源：J. Org. Chem. 合成转化： 得到的双环化合物上的官能团可以进一步转化，例如：酯基可以顺利水解得到酸，NBn也能成功脱除。 图片来源：J. Org. Chem. 酯基可以顺利水解得到酸，然后再DPPA作用下重排得到胺，从而合成了二胺类化合物。图片来源：J. Org. Chem. 图片来源：J. Org. Chem. 图片来源：J. Org. Chem. 环砜烯烃也能顺利发生[3+2]得到并环产物45c-47c。图片来源：J. Org. Chem. 合成应用，极大缩短合成步骤运用该方法可以明显缩短化合物48的合成，以往需要13步，而现在仅需4步即可。图片来源：J. Org. Chem. 图片来源：J. Org. Chem. 图片来源：J. Org. Chem. 反应机理 在酸性条件下（TFA，CH2Cl2），化合物1形成质子化的中间体I-1，它消除MeOTMS并给出氮甲烯叶立德（方案2）。后者通过[3 + 2]-环加成与缺电子的内环烯烃反应，得到所需的双环吡咯烷。试剂1与LiF的反应被认为通过协同机制进行：极化的氟原子（δ−）攻击硅，而极化的锂原子（δ+）作为路易斯酸与甲氧基配位（方案2）。消除TMSF和LiOMe产生氮甲烯叶立德，后者接下来与缺电子的烯烃参与[3 + 2]-环加成。图片来源：J. Org. Chem. 实验操作Protocol A (2a as an Example). Methyl 3-Benzyl-3-azabicyclo-[3.2.0]heptane-1-carboxylate (2a). To a stirred solution of 2 (11.20 g, 0.1 mol, 1.0 equiv) and CF3COOH (1.14 g, 0.01 mol, 0.1 equiv) in CH2Cl2 (500 mL) was added 1 (28.44 g, 0.12 mol, 1.2 equiv) dropwise. The temperature was maintained in the range of 20−35 °C by the occasional cooling of the reaction flask in an ice−water bath. The mixture was stirred for 12 h at rt. The mixture was neutralized with a saturated solution of NaHCO3. The organic layer was washed with brine (1 × 200 mL), dried over Na2SO4, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography (hexane/EtOAc = 9:1). Yield: 23.52 g, 0.096 mol, 96%, colorless oil.Protocol B (6a as an Example).Methyl 2-Benzylhexahydrocyclopenta[c]pyrrole-3a(1H)-carboxylate (6a). To a stirred solution of 6 (12.50 g, 0.1 mol, 1.0 equiv) and 1 (4.75 g, 0.02 mol, 0.2 equiv) in CH2Cl2 (500 mL) was added CF3COOH (1.14 g, 0.01 mol, 0.1 equiv) dropwise. The temperature was maintained in the range of 20−30 °C by the occasional cooling of the reaction flask in an ice−water bath. Then a second portion of 1 (23.70 g, 0.1 mol, 1.0 equiv) was slowly added dropwise (over 2 h) to the mixture. The mixture was stirred overnight at room temeperature. The mixture was neutralized with a saturated solution of NaHCO3. The organic layer was washed with brine (1 × 200 mL), dried over Na2SO4, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography (hexane/EtOAc = 8:2). Yield: 19.94 g, 0.077 mol, 77%, yellow oil.Protocol C (14a as an Example).Methyl 2,5-Dibenzylhexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrole-3a(1H)-carboxylate (14a). Compound 1 (28.44 g, 0.12 mol, 1.2 equiv) and LiF (9.36 g, 0.36 mol, 3.0 equiv) were added to a solution of 14 (21.70 g, 0.1 mol, 1.0 equiv) in CH3CN (500 mL), and the mixture was stirred at reflux in an oil bath with a thermocouple during 12 h. When 1H NMR spectroscopy indicated that the reaction was complete, the solvent was evaporated under reduced pressure, and the residue was dissolved in EtOAc (500 mL). The mixture was washed with a 10% cold solution of K2CO3 (2 × 100 mL), a saturated aqueous solution of CuSO4 (3 × 100 mL) and brine (1 × 100 mL). The organic phase was separated and dried over Na2SO4, and the solvent was evaporated. The crude product was purified by flash chromatography in a mixture of hexanes/EtOAc = 8:2. Yield: 16.45 g, 0.047 mol, 47%, brown oil.Protocol D (9a as an Example).Methyl 5-Benzylhexahydro-3aH-furo[2,3-c]pyrrole-3a-carboxylate (9a). Compound 9 (12.80 g, 0.1 mol, 1.0 equiv) and 1 (47.40 g, 0.2 mol, 2.0 equiv) were mixed with LiF (7.80 g, 0.3 mol, 3.0 equiv) in a three-necked round-bottom flask equipped with a magnetic stir bar, thermometer, and condenser. The mixture was heated to 140−150 °C for 12 h and then 12 h at 100−110 °C in an oil bath with a thermocouple. The conversion was checked by NMR. After full conversion, the mixture was cooled to room temperature, and acetone (200 mL) was added to the mixture. The mixture was filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography (gradient, CHCl3/CH3CN, 9:1 to 7:3) and distillation.
