图片来源：ChemRxiv值得一提的是，该工作是有乌克兰基辅舍夫琴科基辅共和国国立大学和Enamine（很牛掰的公司）共同发表。Dedicated to the people of Ukraine，小编必须给他们点个赞！👍合成路线以前，多氟化氧杂环丁烷的制备是通过形式上的[2+2]环加成、分子内自由基环化或氟化烯醇盐和羰基化合物的碱促进反应完成的；所有这些方法都难以扩展到3,3-二氟氧杂环丁烷的合成。目标3,3-二氟氧杂环丁烷核心的构建可以通过2,2-二氟-3-卤代醇6的分子内亲核取代来实现（方案1）。图片来源：ChemRxiv首先，合成了带有N-Boc保护的胺或芳基溴化物的β-溴代酮5a-e。用NaBH4还原化合物5a-e可以干净地得到醇类6a-e，产率良好至优秀（73-98%）。在评估了关键环化步骤的几种反应条件后，发现t-BuOK在THF中给出了最好的结果（表1）。通过这种方式，N-Boc保护的衍生物4a-d和芳基溴化物4e分别以40-72%的产率在两步合成中被成功合成。化合物4a-d用TFA在CH2Cl2中处理，得到目标胺7a-d，产率为74-95%。如预期，化合物4b和4d都以大约1:1的非对映体混合物得到。虽然它们的非对映体分离似乎很困难，但能够在亚克级规模上通过柱色谱分离出(R*,S*)和(S*,S*)非对映体。每个产物的相对构型通过2D NMR光谱学确定，并且对(S*,S*)-4d进行了X射线衍射确定了结构。图片来源：ChemRxiv按照上述合成路线成功合成了以下3,3-二氟氧杂环丁烷结构，合成规模都在20g左右。图片来源：ChemRxiv芳基溴化物4e的Pd催化插羰反应，然后水解，以63%的总产率得到了羧酸9（下图）。BocNH2与化合物4e的Buchwald-Hartwig胺化，能以88%的产率得到NBoc保护的苯胺10。图片来源：ChemRxiv酸度/碱度通过标准的酸碱滴定法测量了合成的胺7c（三氟醋酸酯）和羧酸9以及它们的类似物11a-n和12a-n的pKa值。实验数据显示3,3-二氟氧杂环丁烷取代基在pKa值的影响上是中间的，并且可以用作(环)烷基和相对较强的受体的替代品，以必要的方向微调化合物的酸碱性。 亲脂性使用经典的摇瓶法结合HPLC定量分析，对苯酰胺13a-o（通过在标准反应条件下将胺7c和11a-o进行苯酰化得到）的LogP值进行了测量。实验结果表明，3,3-二氟氧杂环丁烷部分可以被视为用于微调所需方向的化合物亲脂性的替代品。3,3-二氟氧杂环丁烷部分的稳定性包括了高度酸性的（TFA和无水HCl）、碱性的（LiOH）、氧化性的（Dess-Martin periodinane和30%水溶液H2O2）、还原剂（H2 - Pd/C和LiAlH4）、辐照（在365和450 nm）和空气。实验包括在低（0°C）、环境（24°C）和高（60°C）温度下（或相应波长的辐照）混合化合物4e和指定的试剂2小时，然后处理反应混合物。接着，通过定量1H NMR对恢复产率进行了测量，与4e的对照样品进行了对比。实验表明，3,3-二氟氧杂环丁烷部分与大多数常见的反应条件在0°C和24°C下兼容。如预期，提升的温度对相对恢复比率（42-88%）不利；在这种情况下，在HCl和LiAlH4（而不是LiOH）存在下观察到显著的分解。值得注意的是，在还原剂存在下，脱卤化物是主要的分解途径：虽然氧杂环丁烷片段几乎保持完整，但检测到大量脱氟产品（对于催化氢化高达11%，对于LiAlH4高达80%）。最后，3,3-二氟氧杂环丁烷片段的稳定性通过五年的货架储存得到了证明，没有检测到样品质量的损失。结构和电子属性通过X射线衍射研究(S*,S*)-4d，并将其结果与氧杂环丁烷、环丁烷和3,3-二氟环丁烷衍生物的CCDC数据进行比较，揭示了3,3-二氟氧杂环丁烷部分的几个结构特征（图9，A）。虽然丙烯-CF2或O片段与环丁烷骨架相比的价角φ1和φ2的影响较小（1-2°差异），但环弯曲角θ受到显著影响。因此，向环丁烷环中引入氧原子导致其显著变平（环丁烷和氧杂环丁烷的θ分别为26.9°和6.9°），而双氟化则略微增加了弯曲（分别为26.9°和29.7°）。对于氧杂环丁烷核心，双氟化对环弯曲的这种影响更加显著：θ值增加了10°。为了更深入地了解所研究片段的结构和电子特性，对2-甲基-3,3-二氟氧杂环丁烷（15a）、2-甲基氧杂环丁烷（15b）、1,1-二氟-2-甲基环丁烷（15c）和甲基环丁烷（15d）进行了DFT研究。计算得到的亲本环丁烷16a及其氟化和/或氧化类似物16b-d的偶极矩显示了丙烯-CF2片段对3,3-二氟氧杂环丁烷部分整体极化的更高影响，这补偿了氧杂环丁烷环中氧原子的效应（图9，D）。考虑到其相对较低的偶极矩（0.39 D），3,3-二氟氧杂环丁烷基团可以被视为比相应的简单双氟化或含氧对应物更好的非极性环烷基团的模仿。
