2022年全球新批准药物分子合成介绍系列《九》- Mitapivat

文摘 2024-10-24 08:58 四川

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知识点：

1. 还原胺化

背景介绍

3.4. Mitapivat（Pyrukynd）

由Agios Pharmaceuticals, Inc.开发的Mitapivat（9），已在欧盟和美国获批作为口服治疗溶血性贫血和丙酮酸激酶缺乏症（PKD）的药物，PKD是一种罕见的遗传性疾病，与慢性溶血性贫血相关。以前对PKD的临床管理仅限于与短期和长期风险相关的支持性治疗，包括红细胞输血和脾切除术。米塔匹拉特是一种首创的红细胞丙酮酸激酶激活剂，已显示出能够提高未定期接受红细胞输血患者的血红蛋白水平。除了其获批的PKD治疗外，目前它还在临床研究中用于治疗镰状细胞病和地中海贫血症。

合成路线

与用于类似物合成的线性药物化学路线相比，Agios Pharmaceuticals, Inc.开发了一条汇聚的、高产率的Mitapivat合成路线，如图17和图18所示。哌嗪9.3从叔丁基哌嗪-1-羧酸盐（9.1）开始，经过两步合成，产率为92%（图17），首先在过量的环丙烷甲醛（9.2）存在下进行还原胺化反应，得到所需的叔胺。然后将此作为溶液进行N-Boc去保护，沉淀出哌嗪作为双盐酸盐9.3。

图片来源：J. Med. Chem. 2024, 67, 4376−4418

Mitapivat的第二个模块，磺胺9.7，从磺酰氯9.4与苯胺9.5的反应开始，经过两步制备，得到酯9.6，产率为99%（图18）。在碱性条件下对酯9.6进行皂化，以91%的产率得到羧酸9.7。通过CDI激活羧酸9.7，然后加入哌嗪9.3，证明了在公斤级别的高效偶联。最后，向反应混合物中加水诱导产物结晶，以90%的分离产率得到Mitapivat。

图片来源：J. Med. Chem. 2024, 67, 4376−4418

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