烷基羧酸的γ-C(sp3)−H内酯化反应，催化剂简单，底物广泛，无需导向基团！实用！推荐！

文摘 2024-08-15 09:00 四川

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背景介绍

在有机合成和药物发现中，位点选择性C(sp3)−H氧化具有极大的重要性。自由羧酸的γ-C(sp3)−H内酯化提供了一种最直接的方式来从丰富且廉价的羧酸制备生物学上重要的内酯骨架；然而，这种转化需要的一个具有广泛底物适用性的通用催化剂仍然难以捉摸。目前，很多自由羧酸衍生物的γ-C(sp3)−H内酯化需要导向基团，特定的配体，较窄的底物范围，确实缺少一个底物广泛，催化剂简单的方法来实现自由羧酸的γ-C(sp3)−H内酯化反应。

本期小编就给大家介绍Scripps研究所余金权教授最新发展的一种简单但广泛适用且可放大的自由脂肪族羧酸的γ-内酯化反应，该反应由铜催化剂和作为氧化剂的Selectfluor共同促进。这种内酯化反应与三级、苄基、烯丙基、亚甲基和一级γ-C−H键兼容，可以合成一系列结构多样的内酯，如螺环、融合和桥接内酯。通过对氨基酸、药物分子和天然产物的后期功能化，以及(iso)mintlactones的两步全合成（迄今为止报道的最短合成），展示了这种方法的合成应用。（J. Am. Chem. Soc. 2024, 146, 17311−17317）

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图片来源：J. Am. Chem. Soc.

反应探索

作者通过对反应条件的细致研究表明（详见SI），Cu(CH3CN)4PF6（10摩尔%）和Selectfluor（2.0当量）的组合是促进HAT和随后的γ-内酯化步骤最有效的体系，得到了期望的γ-内酯2a，分离产率为90%。Cu(I)催化剂，Cu(CH3CN)4PF6（每克2美元）和Selectfluor（每克1美元）都是廉价的，Selectfluor是一种非爆炸性、无毒且易于处理的亲电氟化试剂。

图片来源：J. Am. Chem. Soc.

底物范围

广泛的自由羧酸含有三级、苄基、烯丙基、亚甲基和一级C−H键在γ位点都与这些条件兼容，得到螺环、融合和桥接内酯，产率中等到优秀（24−99%）。在这些底物中，氨基酸（1d, 1s, 1t, 1al, 和 1be）和复杂生物活性分子（1l, 1ar, 和 1bd）的后期功能化也得到了证明。与依赖于底物上取代基的环金属化策略不同，由于Thorpe−Ingold效应，反应性受到限制，在这种铜催化的γ-内酯化反应中，带有α-季铵、-叔或-二级中心的脂肪族羧酸都是反应性底物。Cu(CH3CN)4PF6通常是最佳催化剂，但在某些情况下（1f−h, 1n, 1aj, 和 1ak），Pd(CH3CN)2Cl2（3摩尔%）表现出可比的高反应性和良好的位点选择性。已有报道Pd(II)和Selectfluor形成Selectfluor自由基二阳离子。三级γ-C−H键的内酯化通常以温和至良好的产率（47−98%）得到期望的内酯产品（2a−i），具有专一的γ位点选择性，包括生物学上有价值的并环内酯（2e）、螺环内酯（2f−h）和桥接内酯（2i）。在存在三级δ-C−H键的情况下，有利于δ-C−H内酯化（2j−n）。其中，各种官能团，如羟基（2b）、氯（2c）、邻苯二甲酰亚胺（2d 和 2l）和羧基（2k）都很好耐受，可能作为后续衍生化的有用合成柄。

图片来源：J. Am. Chem. Soc.

苄基γ-内酯化通常使用铜催化剂负载量低至3摩尔%，以中等至优秀的产率（32−98%）进行，得到苯并γ-内酯。通过内酯化形成的邻苯二甲酰亚胺（2x−ac）和3-异色满酮（2ad）非常具有价值，因为这些基团在天然产物和生物学分子上都广泛存在。含有β-位取代基的脂肪族酸的γ-内酯化（1t 和 1w）以高非对映选择性（分别为16/1 和 >20/1）得到了期望的产物。值得注意的是，该方法与具有挑战性的缺电子芳烃（如含吸电子基团的吡啶2x 和 2y）兼容，这些在以前的报道中由于它们倾向于通过配位使金属催化剂中毒而反应性差。广泛的取代基，如氟（2p）、氯（2q 和 2y）、酮（2r）、羧基（2r）、三氟甲基（2x）和张力的环丁基（2u），都很好地耐受，氯作为进一步合成衍生化的有用柄。

图片来源：J. Am. Chem. Soc.

烯丙基γ-内酯化一致地以合成上有用的产率（分别为38% 和 55%）得到了β-烷基亚烯基-γ-内酯（2ae）和丁烯内酯（2af），在亲电F+试剂存在下烯烃保持完整。虽然非环脂肪族酸的亚甲基内酯化（1ag−an）通常以中等产率（35−57%）得到了γ-和δ-内酯的混合物，但环底物的内酯化（1ao−bd）以中等至良好的产率（30−71%）得到了并环内酯（2ao−at）和桥接内酯（2au−bd），可能是由于内酯化过渡态中更受限制的几何形状。值得注意的是，从羧酸一步制备双环[3.2.1]和双环[2.2.1]内酯是非常有价值的（2au−bd），得到了使用传统方法难以实现的战略逆合成断键。生物学上重要的异恶唑啉基团也很好耐受（2at）。这种反应的精致位点选择性在选择性的后期γ-内酯化中得到了突出，isosteviol是一个二萜代谢物，含有两个三级、九个二级和三个一级碳原子。含有较少活性的一级γ-C−H键的自由羧酸（1be 和 1bf）也在最佳反应条件下成功进行了内酯化。

图片来源：J. Am. Chem. Soc.

失败的底物：值得注意的是，极性官能团，包括硝基、一级胺和简单的吡啶，与当前条件不兼容（表S7）。

合成应用

为了证明该方法的可放大性，进行了1-甲基-1-环己烷羧酸1av的克级γ-内酯化，使用3摩尔%铜催化剂，以63%的产率提供了γ-内酯产品2av（方案2A）。γ-内酯产品作为多功能的枢纽，通过开环反应在γ位点引入羟基、碘基或苯基：

（1）温和的水解2av得到了高产量的γ-羟基酸3a（80%）；

（2）在NaI和TMSCl存在下打开γ-内酯，得到了有用的产率（63%）的反式γ-碘代脂肪族酸3b，这是一个用于进一步衍生化的多功能中间体；

（3）使用路易斯酸AlCl3在γ-内酯2av和苯之间进行Friedel−Crafts反应，在羧酸1av的γ位点形成了一个新的C−C键，作为反式非对映异构体，产率良好（71%）。

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两步全合成薄荷内酯：

(−)-薄荷内酯和(+)-异薄荷内酯，是在几种薄荷属植物的精油中发现的两种天然单萜内酯，已经成为许多合成活动的目标。始于4-甲基环己酮的Wittig−Horner反应，用于制备γ-内酯化前体酯1bg。因为该方法与酯底物兼容，然后在标准条件下进行铜催化的γ-内酯化，分别以43%和21%的产率得到了(±)-异薄荷内酯2bg和(±)-薄荷内酯2bg'，完成了两步全合成，迄今为止最短的全合成。

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反应机理

我们提出羧酸的γ-内酯化通过Cu(I)/Cu(II)催化循环进行（见支持信息中的方案S1）。首先，Cu(I)催化剂被Selectfluor氧化剂氧化成Cu(II)，同时生成氮中心的自由基阳离子（Selectfluor自由基二阳离子），负责无导向自由基C−H抽象。接下来，脂肪族酸的亲电HAT产生初始碳自由基int-I，随后被Cu(II)氧化形成碳正离子中间体int-II。有利的γ-碳正离子形成可能是由于碳正离子迁移，这一点通过在脂肪族酸的γ位置被阻断时形成烷基迁移的γ-内酯产物得到了证明。最后，用悬挂的羧酸捕获int-II产生动力学和热力学上有利的五元γ-内酯产品。需要Selectfluor氧化剂的化学计量来驱动Cu(I)/Cu(II)催化循环。

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实验操作

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