叔烷基氯化物怎么直接氟化？条件还相当简单温和哟

文摘科学 2024-10-08 08:30 四川

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往期小编给大家介绍过一种从叔醇制备叔烷基氟化物的合成方法（详见：叔醇脱氧氟化合成季碳氟化物，是不是摆脱不了烯烃副产物，快来看看最新的方法！），本期小编继续给大家介绍另一种从叔烷基氯化物制备叔烷基氟化物的方法，该方法解决了一个以前未解决的挑战：开发一种通用且实用的方法来氟化未活化的叔烷基氯化物。该方法以AgF为氟源，廉价的PPh3为催化剂，具有范围广、操作简单、条件温和、官能团相容性好等特点。

作者探索了在各种条件下对未活化的非环叔烷基卤化物进行镍催化氟化反应，最终确定，尽管在没有额外试剂的情况下，烷基溴1在室温下不会与CH2Cl2中的AgF反应（下表，条目1），在10 mol%的NiBr2·glyme/15mol%的pybox存在下，氟化能以56%的产率进行（条目2）。进一步对照反应表明，C−F键的形成不需要NiBr2·glyme；即pybox可以单独催化氟化（条目3）。假设pybox可能与银结合，我们探索了一系列廉价配体的使用，并确定PPh3也是一种有效的催化剂（条目4）。在这些简单温和的条件下，不仅未活化的叔烷基溴，而且相应的碘化物甚至氯化物都能以有用的产率进行氟化（条目5和7；背景反应：条目6和8）。

该方法对不同空间需求的未活化叔烷基氯化物的氟化都是有效的（下图，1−5），包括在进行取代的叔碳附近带有季碳的极受阻亲电试剂（5）；在克级反应中，亲电试剂1以与0.8mmol反应（77%）相似的产率（73%）进行氟化。碳-氟键的形成在多种官能团的存在下进行，包括缩醛、未活化的甲苯磺酸伯烷基酯、磺酰胺、酯、碘化芳基、硝基芳烃、硫醚、酮、醛、α、β不饱和酯和各种氧、硫和氮杂环，包括富电子吲哚（6−18）。碳-氟键的形成也可以通过一系列天然产物和生物活性化合物的衍生物来实现（19−25）。最后，该氟化方法也可以在不修饰相应烷基溴化物的情况下应用（1，26和27）。

通过添加剂研究，可以确定，三氟甲磺酸芳基、腈、烯烃、内炔烃、烷基硼酸酯、环氧化物、醇以及仲酰胺和叔酰胺等基团也与氟化条件相容，而吡啶和叔胺则具有抑制性，可能是因为它们能够与银结合（下图）。该方法对未活化的叔烷基氯化物的氟化是选择性的，因为相应的伯氯化物和仲氯化物是不活化的（下图；检测到<1%的氟化产物）。

有趣的是，当用对映体富集的未活化叔烷基氯进行氟化时，取代以立体化学的主要翻转进行，这可能是由于氯离子离解时形成的银络合物屏蔽了假定阳离子的一面（下图）。

总之，该方法是一种通用且实用的方法来氟化未活化的叔烷基氯化物，非常实用。

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