2022年全球新批准药物分子合成介绍系列《七》- 托伐普坦磷酸钠

文摘   2024-08-28 10:01   四川  
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知识点:
1.Dieckmann Condensation合成七元环
2.SnCl2介导的硝基还原
背景介绍
3.2. 托伐普坦磷酸钠(Samtasu)
托伐普坦磷酸钠(7),也被称为Samtasu和OPC61815,是由大冢制药有限公司开发的,选择性小分子拮抗剂,作用于抗利尿激素V2受体。它是一种改善水溶性的托伐普坦(7.13)的前药。托伐普坦磷酸钠在日本PMDA于2022年3月获批,用于治疗有液体滞留问题且难以口服托伐普坦的患者。托伐普坦通过抑制肾集合管中的水再吸收,从而增强水的排泄(利尿作用),而不会导致电解质的耗尽。它在治疗心力衰竭患者中有效,并已显示出临床益处,例如体重减轻和减少呼吸困难以及其他液体超负荷的迹象和症状。托伐普坦也对急性心力衰竭的早期治疗有效,其中静脉注射托伐普坦可以在早期阶段迅速诱导利尿作用。自1999年首次披露托伐普坦以来,已有多种合成路线被报道。
合成路线:
Dr. Reddy's Laboratories最近披露了一种在多百克规模上合成托伐普坦的路线,步骤如下图Scheme 14所示:
  1. 起始化合物5-氯-2-硝基苯甲酸甲酯(7.1)通过甲基化反应转化为甲基酯(7.2)。

  2. 利用SnCl2作为还原剂,将硝基还原为氨基,得到氨基苯甲酸(7.3),并进一步保护为N-对甲苯磺酰基化合物(7.4)。

  3. 将7.4与乙基-4-溴丁酸酯进行烷基化反应,得到中间体7.5。

  4. 在碱性条件下,7.5通过分子内环化反应生成苯并氮卓(7.6)。

  5. 全部脱保护后,得到化合物7.7,同时伴随着酯的水解和脱羧反应。

  6. 将7.7与乙酰氯(7.8)进行酰胺化反应,得到酰胺7.9。

  7. 将7.9中的硝基还原为氨基(7.10),然后与酰氯(7.11)进行酰胺化反应,得到完全修饰侧链的中间体7.12。

图片来源:J. Med. Chem. 2024, 67, 4376−4418
还原酮后,通过水解磷酸化自由醇,随后用氢氧化钠水溶液处理,得到了托伐普坦磷酸钠7(Scheme 15)。
图片来源:J. Med. Chem. 2024, 67, 4376−4418

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