破旧立新，锐意进取：前列腺癌精准诊疗新时代

李长岭教授：晚期前列腺癌在病理学、临床生物学及分子谱水平上表现出高度异质性。这种异质性意味着不同患者，甚至同一患者的不同肿瘤灶，对治疗的反应都可能大相径庭。

2004年以前，晚期前列腺癌的治疗局限于雄激素剥夺疗法(ADT)。ADT治疗虽然在一定程度上能够缓解病情，但缺乏针对性，往往伴随着较大的副作用，且患者容易产生耐药性。2004年和2010年分别获批的多西他赛和卡巴他赛是治疗mCRPC的两种化疗药物，它们虽然延长了患者的总生存期，但毒副作用强，严重影响患者生活质量。内分泌治疗药物包括醋酸阿比特龙、恩扎卢胺、阿帕他胺和达罗他胺联合ADT治疗mCRPC具有一定的疗效，但患者的获得性耐药率和复发率高。而对于BRCA基因突变的mCRPC患者而言，无论是体细胞还是胚系变异，其rPFS、PFS2和OS均明显低于无BRCA突变患者，化疗和内分泌治疗疗效对于这部分患者非常有限。

随着基础研究和基因检测技术的发展，更多可识别和治疗的靶点得以揭示，转移性前列腺癌的精准治疗有了重大进展。多种新型药物不断问世，如PARP抑制剂、免疫检查点抑制剂等。奥拉帕利（Olaparib）是国内首个获批用于前列腺癌治疗的PARP抑制剂，它靶向DNA损伤修复反应（DDR）通路，利用“合成致死”原理，在杀伤癌细胞的同时，不影响健康细胞。

奥拉帕利开创了前列腺癌精准治疗的先河，标志着晚期前列腺癌的治疗已经从传统的一刀切方法，转变为基于个体基因特征和肿瘤生物学行为的精准治疗。分子生物学和二代测序技术的发展促进了靶向治疗和免疫治疗等新兴治疗手段的诞生，并且可以识别遗传性癌症风险和预测个体对特定治疗的反应。随着科技的不断进步和研究的深入，我们有理由相信，未来的前列腺癌治疗将更加精准、有效，并为患者带来更多希望。

李长岭教授：PROfound研究是一项具有里程碑意义的Ⅲ期临床试验，携带同源重组修复（HRR）基因突变的mCRPC患者被随机分配接受奥拉帕利或一种雄激素受体抑制剂（阿比特龙或恩扎卢胺）。结果显示，与对照组相比，奥拉帕利显著延长了携带BRCA1/2基因突变患者的放射学无进展生存期（rPFS）和总生存期（OS）。PROfound研究的成功标志着晚期前列腺癌治疗进入了精准医疗的新时代。它不仅为携带HRR基因突变的mCRPC患者提供了新的治疗选择，也强调了基因组检测在晚期前列腺癌治疗决策中的重要性。随着精准医疗概念的不断深入，未来的治疗将更加个性化，能够针对患者的特定基因背景和肿瘤特征，提供更为有效和针对性的治疗方案。

2021年6月23日，奥拉帕利获中国国家药品监督管理局（NMPA）附条件批准单药用于治疗携带胚系或体细胞BRCA突变（gBRCAm或sBRCAm）且既往治疗（包括一种新型内分泌药物）失败的转移性去势抵抗性前列腺癌成人患者。随后奥拉帕利的这一适应症纳入2022版国家医保药品目录，显著提升了可及性并有效减轻了患者的经济负担。

张爱莉教授：随着基因检测、药物研发技术的发展，近年来对前列腺癌耐药机制、治疗靶点、生物标志物的认知在不断地进步，前列腺癌的的精准医学也在逐步实现。PARP抑制剂、AKT抑制剂、针对Wnt通路的抑制剂等药物、新型雄激素受体途径抑制剂（ARPI）等个体化新型药物正在不断探索中。

多种精准联合治疗方案是前列腺癌个体化治疗的新方向之一。例如，PARP抑制剂与雄激素受体抑制剂的联合可能针对肿瘤的雄激素依赖性，与免疫检查点抑制剂的联合可能增强肿瘤微环境中的免疫反应，而与其他靶向药物的联合可能针对肿瘤细胞的不同信号通路。Check-Mate 9KD和Keynote-365研究发现PARP抑制剂与免疫检查点抑制剂联用，能够延长mCRPC患者的OS，长期研究结果值得期待。奥拉帕利联合抗血管生成药物西地尼布的临床研究证实联合治疗改善了mCRPC患者的rPFS。

此外，精准医学的概念正不断向前线推进。目前，已有三项针对mCRPC成年患者一线治疗的临床研究正在进行中，旨在探索奥拉帕利、尼拉帕利和他拉唑帕利三种药物前线治疗的疗效和安全性。我们期待这些新兴靶向药物能够在中国获批一线适应症，为患者带来更多生存希望。未来的研究需要进一步探索如何将这些新兴的治疗手段与现有的治疗策略相结合，以及如何在不同的患者群体中找到最佳的治疗顺序。

张爱莉教授：晚期前列腺癌的治疗领域正在经历一场革命，其中多种创新疗法的探索为患者提供了前所未有的治疗选择。这些探索主要集中在以下2个方向：放射性核素偶联药物（RDC）以及抗体偶联药物（ADC）、嵌合抗原受体T细胞免疫疗法（CAR-T）、双特异性抗体药物（BiTEs）、疫苗等免疫疗法。

放射性核素偶联药物（RDC）如¹⁷⁷Lu-PSMA-617通过将β射线与特异性靶向PSMA的配体相结合，实现了对癌细胞的精准辐射打击，同时最大限度地减少了对周围正常组织的伤害。2022年，FDA批准¹⁷⁷Lu-PSMA-617治疗PSMA阳性转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者。¹⁷⁷Lu-PSMA-617与PARP抑制剂、ARPIs或免疫检查点抑制剂联合用于mCRPC患者的临床试验正在开展，有望为晚期患者带来新的治疗选择。

抗体偶联药物（ADC）通过将单克隆抗体与细胞毒性药物相结合，实现癌细胞的精准杀伤。目前多项ADC药物应用于晚期前列腺癌患者的临床试验正在进行中。

嵌合抗原受体T细胞免疫疗法（CAR-T）通过基因工程技术给T细胞装上能识别特定肿瘤抗原的受体，使T细胞能够精准地识别并杀死癌细胞。目前、已有几种针对前列腺癌的CAR-T疗法进入了临床试验阶段。双特异性抗体、疫苗疗法等多项研究正在进行。

以上种种创新疗法的开发和应用，为晚期前列腺癌患者提供了更多的治疗选择。未来的治疗策略可能会更多地侧重于多种疗法的联合应用，以及针对患者个体差异的个体化精准治疗。

过去二十年，晚期前列腺癌由传统的雄激素剥夺疗法（ADT）和化疗，发展到如今的精准诊疗。特别是PARP抑制剂奥拉帕利的问世，为携带特定基因突变的晚期前列腺癌患者提供了新的治疗选择。展望未来，联合治疗方案的探索、前线治疗药物的排兵布阵以及新兴的靶向药物和免疫疗法将引领前列腺癌个体化治疗的新方向，有望为患者带来更有效、更精准的治疗方案，改善预后并提高生活质量。

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