2024版EAU指南 | 非神经源性男性下尿路症状(LUTS) 疾病管理 I (保守治疗和药物治疗)

许多LUTS患者的症状并不严重，对患者生活质量影响不大，这种情况暂不需要药物治疗或手术干预。所有患有LUTS的患者在进行治疗前都应进行详细评估，以确定症状的严重程度，并区分无并发症患者（占多数）和有并发症的LUTS症状患者。对于许多非严重LUTS的男性来说，观察等待是一个可行的选择，因为很少有人会进展为AUR和并发症（如肾功能不全或结石），而其他人的病情可能多年保持稳定。在一项研究中，约85%的轻度LUTS男性在观察等待一年后病情保持稳定。

一项研究比较中度LUTS男性行WW和经尿道前列腺切除术（TURP）的疗效对比，进行手术的患者膀胱功能明显改善（尿流率和残余尿量），特别是那些症状严重患者；36%的WW患者在五年内接受手术治疗，64%的患者WW组中表现良好。症状加重和残余尿量增加是WW治疗组失败的重要预测因素。轻至中度无并发症LUTS的男性，症状影响不大，适合WW。

这种类型管理通常包括以下组成部分：

• 教育（关于患者的身体状况）；

• 安抚（让患者确信癌症不是引起尿路症状的原因）；

• 定期监测；

• 生活方式建议，包括：

自我护理管理的组成部分尚未被单独研究。生活方式建议的上述组成部分来源于正式的共识方法。在这一领域还需要进一步的研究。

α1受体阻滞剂通过抑制内源性释放的去甲肾上腺素对前列腺平滑肌细胞的作用，从而降低前列腺张力和缓解膀胱出口梗阻。然而，α1受体阻滞剂对尿动力学测定的膀胱出口阻力没什么影响，并且治疗相关的下尿路症状（LUTS）改善与梗阻的相关性差。因此，可能存在相关的其他作用机制。

此外，位于前列腺外的α1-肾上腺素能受体（例如膀胱和/或脊髓）和α1-肾上腺素能受体亚型（α1B-或α1D-肾上腺素能受体）可能作为介质发挥作用。位于血管、其他非前列腺平滑肌细胞和中枢神经系统中的α1-肾上腺素能受体可能导致副反应。

目前可用的α1受体阻滞剂有：盐酸阿夫唑嗪（alfuzosin）、甲磺酸多沙唑嗪（doxazosin）、西洛多辛；盐酸坦索罗辛（Tamsulosin）、盐酸特拉唑嗪（terazosin）和萘哌地尔。α1受体阻滞剂有多种不同的药物。尽管不同的药物有不同的药代动力学和耐受性特征，但不同药物之间临床疗效的总体差异几乎可以忽略不计。

α1受体阻滞剂之间的间接比较和有限的直接比较表明，所有α1受体阻滞剂在适当剂量下具有相似的疗效。临床疗效往往需要数周才能完全体现，但与安慰剂相比，可在数小时至数天内表现出明显的疗效。

对照研究表明，α1受体阻滞剂一般能降低国际前列腺症状评分（IPSS）约30-40%和增加最大尿流率约20-25%。然而，相应的安慰剂组也发生了显著改善。在开放标签研究中，观察到国际前列腺症状评分改善高达50%和最大尿流率增加高达40%。一项系统评价和荟萃分析表明，最大尿流率的变化低估了α1受体阻滞剂对良性前列腺增生梗阻的真正作用，因为最大尿流率的微小改善对应于压力-流率同步测定中膀胱出口梗阻指数的明显改善。

α1受体阻滞剂不仅可以改善储尿期LUTS,还可以改善排尿期LUTS。在随访时间少于1年的研究中，前列腺大小没有影响α1受体阻滞剂的疗效；但在长期研究中，α1受体阻滞剂似乎对前列腺较小（<40mL）的患者更有效。α1受体阻滞剂的疗效在各年龄组中相似。

一项针对西洛多辛8mgIII期和IV期试验的汇总分析显示，重度和非重度LUTS队列在IPSS总分、储尿期IPSS评分、排尿期IPSS评分和QoL评分方面的改善相似。此外，在长期研究中，α1受体阻滞剂既不减小前列腺的大小，也不预防急性尿潴留；然而，有证据表明使用α1受体阻滞剂（阿夫唑嗪、坦索罗辛和西洛多辛）有助于解决AUR问题。尽管如此，α1受体阻滞剂治疗期间的IPSS降低和最大尿流率改善似乎可以维持了四年。

药物的组织分布、α受体亚型选择性和药代动力学特征可能和特定药物的耐受性相关。α1受体阻滞剂最常见的不良事件是乏力、头晕和（直立性）低血压。血管舒张作用在多沙唑嗪和特拉唑嗪中最为明显，而在阿夫唑嗪和坦索罗辛中较少见。存在心血管合并症和/或联合使用血管活性药物的患者可能对α1-受体阻滞剂引起的血管扩张敏感。

相比之下，选择性α1A阻滞剂西洛多辛的低血压发生率与安慰剂相当。一项大型回顾性队列分析表明接受α1受体阻滞剂治疗的66岁以上男性跌倒风险（OR 1.14）和骨折风险（OR 1.16）会增加，很可能的原因是α1受体阻滞剂诱导的低血压。

在心血管风险方面，一项大型人群研究报道，长期使用α阻滞剂会增加心力衰竭的风险（HR 1.22），而长期使用非选择性α阻滞剂的心力衰竭风险更高。虽然一直担心长期使用α1受体阻滞剂可能存在痴呆风险，但芬兰一项纳入24,602例和98,397例对照的大型全国性病例对照研究未发现二者显著关联的证据。

2005年报道了一种与坦索罗辛相关的影响白内障手术的不良眼部事件，被称为术中虹膜松弛综合征。一篇META分析显示，包括阿夫唑嗪、多沙唑嗪、坦索罗辛或特拉唑嗪等所有α1受体阻滞剂的都会增加术中虹膜松弛综合征风险。然而，坦索罗辛的术中虹膜松弛综合征的OR要高得多。在计划白内障手术之前，不使用α1受体阻滞剂治疗似乎是谨慎的做法，应告知眼科医生α受体阻滞剂使用情况。

一项系统评价得出结论，α1受体阻滞剂不会对性欲或勃起功能产生不利影响，但可导致射精异常（OR：7.53）。最初，异常射精被认为是逆行射精，但最近的数据表明，这是由于射精时精液减少或缺乏，年轻是一个明显的危险因素。

在一项荟萃分析中，α受体阻滞剂的射精功能障碍明显比安慰剂更常见（OR：5.88）。与安慰剂相比，坦索罗辛或西洛多辛（OR：8.57和32.5）相关的射精功能障碍明显更高，而多沙唑嗪和特拉唑嗪（OR：0.80和1.78）相关的射精功能障碍风险较低。在Meta回归分析中，射精功能障碍的发生与尿路症状和尿流率的改善相关，表明α1受体阻滞剂效果越好，射精功能障碍的发生率就越高。

α1受体阻滞剂通常被认为是男性LUTS的一线治疗药物，因为它们起效快、疗效好、花费少和严重不良事件发生率低。然而，α1受体阻滞剂不能预防尿潴留的发生或需要手术治疗。在白内障手术前应告知眼科医生α1受体阻滞剂的使用。应告知老年患者接受非选择性α1受体阻滞剂治疗直立性低血压的风险。应告知性活跃患者接受选择性α1受体阻滞剂治疗有关的射精功能障碍风险。

雄激素对前列腺的作用是通过双氢睾酮（DHT）介导的，双氢睾酮通过5α还原酶从睾酮转化而来，该酶有两种亚型：

· 1型5α-还原酶：主要在皮肤和肝脏中有表达和活性。

· 2型5α-还原酶：主要在前列腺中有表达和活性。

两种5α-还原酶抑制剂应用于临床：度他雄胺和非那雄胺。非那雄胺仅抑制2型5α-还原酶，而度他雄胺可抑制两种5 α-还原酶。5α-还原酶抑制剂诱导前列腺上皮细胞凋亡，导致治疗6至12个月后前列腺大小缩小约18-28%，PSA水平降低约50%。

与安慰剂相比，在治疗至少6个月后可以看到临床效果。对于前列腺增大导致LUTS的患者，经过两到四年的治疗，5-ARI使IPSS改善15-30%，前列腺体积减少18-28%，增加Qmax1.5-2.0mL/s。一项间接比较和一项直接对照试验（持续时间12个月）表明，度他雄胺和非那雄胺治疗LUTS的效果相同。症状减轻程度取决于初始前列腺大小。

治疗40mL以下前列腺增生患者，非那雄胺可能并不比安慰剂更有效。然而，即使在30至40mL之间前列腺增生，度他雄胺似乎仍可以降低IPSS和急性尿潴留风险，缩小前列腺体积，并增加最大尿流率。一项针对30ml以上的前列腺增生且有疾病进展风险的下尿路症状患者长期使用度他雄胺的试验显示，度他雄胺对LUTS的改善效果至少与α1受体阻滞剂坦索罗辛一样。与坦索罗辛相比，前列腺体积（或血清PSA水平）越大的患者度他雄胺改善下尿路症状越快、越明显。

5α-还原酶抑制剂（而非α1受体阻滞剂）可降低急性尿潴留或需要手术的长期（>1年）风险。PLESS研究中，与安慰剂相比，非那雄胺在4年时将急性尿潴留和需要手术的相对风险降低了57%和55%（绝对风险分别降低4%和7%）。在MTOPS研究中，非那雄胺在4年时将急性尿潴留和需要手术的相对风险降低了68%和64%（绝对风险分别降低了2%和3%）。

一项纳入3项RCT、随访2年的汇总分析报道，非那雄胺治疗使中度症状性LUTS患者AUR和需要手术的相对风险降低57%和34%（两者的绝对风险降低2%）。度他雄胺也显示出降低AUR和BPO相关手术风险的作用。开放标签试验已证明非那雄胺对尿流动力学参数的影响。此外，非那雄胺也许可能减少经尿道前列腺手术中的失血量，这可能是由于它对前列腺血管形成的影响，但是与此相关的研究并没有得出（非那雄胺能减少经尿道前列腺手术中失血量的）统一结论。

最常见的副反应是性欲减退、勃起功能障碍（ED），较少见的是逆行射精、精液量减少或不射精等射精功能障碍。1-2%的患者会出现男性乳房发育症（伴有乳房或乳头压痛）。两项研究表明，5α-还原酶抑制剂治疗与高级别癌症的发病率较高相关，但尚未证实之间的因果关系。关于5α-还原酶抑制剂（特别是度他雄胺）潜在心血管副作用长期存在争论。台湾和安大略省的人群研究中未发现使用5α-还原酶抑制剂与心血管副作用增加之间存在关联。

对于中重度LUTS和PSA>1.4-1.6ng/mL或40ml以上的前列腺增生患者，应考虑使用5α-还原酶抑制剂治疗。5α-还原酶抑制剂可以降低AUR的风险和需要手术治疗风险。由于起效缓慢，它们不适合短期使用。在前列腺癌的筛查中需要考虑到5α-还原酶抑制剂对PSA的影响。

---

---

胆碱受体拮抗剂

作用机制

逼尿肌受副交感神经支配，其主要神经递质为乙酰胆碱，刺激平滑肌细胞上的胆碱受体(M受体)。M受体也存在于其他类型的细胞上，如膀胱尿路上皮细胞和唾液腺上皮细胞。五种M受体亚型(M1-M5)已被描述，其中M2和M3在逼尿肌中占优势。M2亚型较多，但M3亚型在膀胱收缩中功能更重要。抗胆碱作用也可通过其他细胞类型(如膀胱尿路上皮细胞或中枢神经系统)诱导或调节。

以下M受体拮抗剂获准用于治疗OAB（膀胱过度活动症）/储尿期症状:氢溴酸达非那新（达非那新）；富马酸非索罗定（非索罗定）；盐酸奥昔布宁（奥昔布宁）；盐酸丙哌维林（丙哌维林）；琥珀酸索利那新（索利那新）；酒石酸托特罗定（托特罗定）；以及曲司氯铵。奥昔布宁透皮制剂临床试验已得到明确效果。

疗效

以往认为男性LUTS（下尿路）症状是由前列腺引起，应使用前列腺药物治疗。故抗胆碱药主要在女性身上试验。然而，这种假设没有临床数据支持。一项OAB患者开放试验的亚分析显示不是性别，而是年龄和急迫性、尿频或急迫性尿失禁相关。在一项汇总分析中，包括对男性患者的亚组分析，在改善严重急症发作期（24小时内）和第12周OAB症状评分方面，8mg非索罗定优于4mg的托特罗定缓释剂，尿潴留率约为2%。

在不是BOO（膀胱出口梗阻）引起OAB男性患者中，抗胆碱药作为单一药物的疗效已被证实。大多数试验仅持续了12周。对四项关于无膀胱出口梗阻的男性和女性OAB治疗的大型随机对照试验（RCT）进行了事后分析，且仅关注男性患者。托特罗定可显著减少急迫性尿失禁、日间或24小时尿频以及与急迫性相关的排尿，同时提高患者对治疗效果的认知。索利那新显著改善了患者对膀胱状态感知得分、OAB问卷的平均得分和对膀胱问题的总体感觉。

非索罗定改善了尿频、尿急发作和急迫性尿失禁（UUI）发作次数。在使用托特罗定的开放标签试验中，12至25周后，与基线值相比，白天频率、夜尿症、急迫性尿失禁（UUI）和国际前列腺症状评分（IPSS）显著降低。TIMES RCT报道中显示，在第12周时托特罗定缓释片单药治疗与安慰剂相比可显著改善每24小时UUI发作。与安慰剂相比，托特罗定缓释片没有显著改善急症、IPSS总评分或生活质量评分（QoL）。

进一步的研究表明，PSA水平<1.3ng/mL的男性(小前列腺)可从抗胆碱药物中获益更多。另外两项研究发现抗胆碱药物对OAB合并BPO（良性前列腺梗阻）患者有积极作用。在一项小型随机对照试验中，丙哌维林改善了尿频和尿急症状。

耐受性和安全性

试验表明，与安慰剂相似，约3-10%的人停用抗胆碱药物。药物相关不良事件包括口干(16%)、便秘(4%)、排尿困难(2%)、鼻咽炎(3%)和头晕(5%)。

无BOO的男性PVR（残余尿量）增加很小，与安慰剂相似。然而，8mg非索罗定的PVR(+20.2mL)高于安慰剂(-0.6 mL)或4mg非索罗定(+9.6mL)。无BOO的男性尿潴留发生率与托特罗定安慰剂相似(0-1.3% vs 0-1.4%)。8mg非索罗定组，5.3%出现症状，高于安慰剂组或4mg非索罗定组(均为0.8%)。这些症状主要出现在治疗的前两周，主要影响66岁或以上的男性。

理论上，抗胆碱药可能会降低膀胱力量，因此可能与PVR或尿潴留有关。一项针对轻度至中度BOO患者的为期12周的安全性研究显示，托特罗定增加了PVR (49mL和16mL)，但没有增加AUR（急性尿潴留）(两组均为3%)。尿动力学效应包括首次逼尿肌收缩时膀胱容量增大，最大膀胱容量增大，膀胱收缩指数下降，最大尿流率（Qmax）不变。该试验表明，短期内使用抗胆碱药治疗男性BOO患者是安全的。

实际考虑

并非所有的抗胆碱类药物都已在老年男性中进行了测试，胆碱受体拮抗剂在任何年龄的男性下尿路症状(LUTS)中的疗效的长期研究尚未获得。此外，只有基线时PVR容量较低的患者被纳入研究。因此，应谨慎使用这些药物，并建议定期重新评估症状评分和PVR。如果开始治疗后发现下尿路症状家中，建议立即停止。