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Single cell and spatial transcriptomics highlight the interaction of club-like cells with immunosuppressive myeloid cells in prostate cancer.
分享人：罗书航
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背景介绍
前列腺club细胞位于尿道上皮和近端前列腺管中，有研究表明其广泛存在于前列腺外周带和炎症区域，可能和前列腺衰老有一定的相关性。人类club细胞具有类似于小鼠的去势抵抗性luminal祖细胞表型的转录组学特征。
研究目标及样本量
56名患者，80个样本。样本分为discovery组（48名患者的48个样本）和验证组（8名患者的32个样本）。
样本类型
BPH组，前列腺癌组（TRNA），新辅助治疗后组（NEADT），CRPC组。
具体研究步骤
作者首先对接受新辅助的样本和未接受新辅助治疗的患者样本比较了差异基因，随后比较了4类样本club区域的差异基因。
结果发现新辅助组的club细胞区域中AR信号相关基因及club marker基因LTF表达相比其他组降低，而肿瘤组的club细胞AR信号相关基因的表达水平明显高于其他组。
炎症反应的hallmark基因在club细胞区域上调。
另外还有四大类基因集在club细胞区域也为上调表达。
(一)研究表明高NLR评分与club细胞特征评分是正相关（高NLR与较短的生存期和治疗耐药性相关）
此外，高NLR相关基因中，最显著上调的是NFKB1，另有衰老性质的p53基因也在club区域富集。
(二)club细胞与衰老的关系
上皮细胞衰老基因集富集到衰老相关分泌表型上皮细胞（SASP）常见的分泌蛋白，提示club细胞可能有相似的分泌功能。
考虑到SASP多分泌细胞趋化因子，研究者遂对各类趋化因子相关基因在不同区域的表达情况做出比较。
结果提示，club区域高表达的趋化因子基因以中性粒细胞趋化因子为主，受体配体相关基因的表达水平也是相互的印证。
研究者首先对club区域和immune区域做了GO分析，结果提示club区域富集至髓系细胞趋化，immune区域富集至淋巴细胞、髓系细胞趋化。
随后研究者选取了研究热点髓源性抑制细胞（MDSC）及其亚群多形核MDSC（PMN-MDSC）的marker基因，结果发现immune区域存在相关基因的富集。
此后研究者研究了Club细胞区域占比和MDSC活性评分的关系，发现二者为正相关。
不仅如此，与club区域更接近的肿瘤区域其PMN-MDSC活性分数更高。
以上分析结果均提示club细胞和PMN-MDSC之间存在密切联系。
作者随后在TCGA及SU2C数据库对club细胞衰老评分和MDSC的关系进行验证，同时还发现AR信号与club细胞衰老呈负相关性。
作者进一步通过pseudo-bulk表达谱分析发现：ADT后AR信号通路被抑制，而club-like衰老活动被激活。
结果还提示ADT治疗后高NLR相关的基因表达水平也出现上调。
针对club区域及其周围的spot点，作者通过配体-受体结合分析，探讨了club区域与其他区域之间的分子信号交流。
作者将受体-配体分为两类，一类是在club区域高表达的受体及其对应的在周围区域高表达的配体，另一类是在club区域高表达的配体及其对应的在周围区域高表达的受体。
第一类：club细胞与成纤维细胞区域的通路：MET-decorin/HGF；club细胞与luminal上皮细胞/肌细胞区域的通路EPHA2-EFNA1/EFNA5；club细胞与肿瘤区域的通路TP53-PTGS2；club细胞与免疫细胞区域的通路SDC1-CCL5。
第二类：club细胞与成纤维细胞区域的通路：ACKR1- CXCL系列（ CXCL1、CXCL2）；club细胞与luminal上皮细胞区域通路：CXCL2-DPP4；lub细胞与免疫细胞区域的通路CCL20-CCR6。
总结
该研究通过对较大样本量的前列腺癌样本进行空间转录组学分析，得出了club细胞与ADT治疗、衰老及PMN-MDSC之间的联系，同时也初步研究了club细胞与周围细胞之间潜在的受体-配体联系通路，为后续深入研究做了前期基础的工作。
其中使用配体-受体结合分析以及对4种常见基因集在不同细胞分区的比较是较为常规的空间转录组学分析方法，值得同类型研究学习和借鉴。
不过该研究未涉及针对club细胞的基础研究，如在短时间内基于该研究的基础做更深入的研究仍有较大的创新性，同时也需留意该论文作者的研究进展，避免研究方向重复。
刘明 教授
中华医学会泌尿外科学分会常务委员，中华医学会泌尿外科学分会泌尿男科工程学组组长，北京医学会泌尿外科学分会副主任委员兼秘书，亚洲机器人泌尿外科协会(ARUS)教育培训委员会委员，中国抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤专业委员会微创学组副组长，NCCN前列腺癌指南国际评审专家，海峡两岸医药交流协会肿瘤防治专业委员会委员。
侯惠民
北京医院泌尿外科，临床医学博士，专业方向：前列腺癌，良性前列腺增生。
承担和参与“十二五”“科技部国家重点研发计划”在内多项省部级课题，对前列腺癌精准诊断和综合治疗进行探索实践，发表相关成果论文十余篇。
北京医院前列腺癌MDT团队成员，负责患者治疗计划制定与随访。
中华医学会泌尿外科分会泌尿男科工程学组秘书；中华医学会老年医学分会泌尿肿瘤青年联盟发起者；中国医药教育学会科普教育中心泌尿外科专业组委员；中国抗癌协会泌尿肿瘤整合康复委员会委员；北京慢性病防治与健康教育研究会老年泌尿疾病筛查与防治委员会委员兼秘书长。
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编辑：吴梦霞
审核：黄鹏程
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