2024版EAU指南 | 非神经源性男性下尿路症状(LUTS) 疾病管理 III (药物联合治疗)

联合疗法由α1受体阻滞剂（第5.2.1节）和5α还原酶抑制剂（5-ARI）（第5.2.2节）构成。α1受体阻滞剂在数小时或数天内即可产生临床效果，而5-ARI则需要数月时间才能充分发挥其临床疗效。在临床试验中已将非那雄胺与阿夫唑嗪、特拉唑嗪、多沙唑嗪或坦索罗辛联合使用，度他雄胺与坦索罗辛联合使用。

已有几项研究比较了联合使用和单独使用α1受体阻滞剂、5-ARI与安慰剂的疗效。随访期为6至12个月的初步研究表明，α1受体阻滞剂在缓解症状方面优于非那雄胺，但两种药物的联合疗法并不优于α1受体阻滞剂的单一疗法。在包含安慰剂组的研究中，α1受体阻滞剂始终比安慰剂更有效，但非那雄胺则不然。MTOPS研究在一年后的数据显示出了类似的结果。

来自MTOPS和CombAT研究的长期数据（四年）表明，联合疗法在缓解症状和最大尿流率方面优于单一疗法，并且在降低急性尿潴留（AUR）风险或手术需求方面优于单独使用α1受体阻滞剂。

CombAT研究表明，从第九个月开始，联合疗法在缓解症状和尿流率方面优于单一疗法，并且在AUR和手术需求方面优于α1受体阻滞剂，这一优势在八个月后就已显现。因此，MTOPS中的差异可能反映了不同的纳入和排除标准以及患者基线特征。

在一项RCT和开放标签多中心试验中，研究了在联合疗法六到九个月后停用α1受体阻滞剂的情况。第一项试验评估了坦索罗辛与度他雄胺的联合使用，以及坦索罗辛在六个月后停药的影响，结果显示近四分之三的患者报告症状未恶化。然而，基线时症状严重的患者（IPSS>20）可能受益于更长时间的联合疗法。

最近的一项试验评估了在九个月的联合疗法后停用药物三个月和九个月时，非那雄胺单一疗法的症状结果。联合疗法后下尿路症状的改善在三个月（IPSS差异1.24）和九个月（IPSS差异0.4）时均得以维持。但这些研究的周期较短且停药后的随访期短，因此存在一定局限性。

在MTOPS和CombAT研究中，联合疗法在预防临床进展方面优于单一疗法，临床进展的定义为IPSS增加至少4分、AUR、UTI、尿失禁或肌酐增加>50%。MTOPS研究发现，与安慰剂相比，联合疗法使长期临床进展（主要由于IPSS增加）的风险降低了66%，并且降低的幅度大于非那雄胺或多沙唑嗪单一疗法的效果（分别为34%和39%）。

此外，非那雄胺（单用或联用），而非多沙唑嗪单独使用，在四年研究中显著降低了AUR风险和与BPO相关的手术需求。在CombAT研究中，与坦索罗辛相比，联合疗法在四年后使AUR的相对风险降低了68%，与BPO相关的手术风险降低了71%，症状恶化的风险降低了41%。为了预防尿潴留和/或手术治疗，13例患者需要接受4年的度他雄胺和坦索罗新联合治疗，而绝对风险降低（风险差异）了7.7%。

CONDUCT研究是一项为期两年的随机对照试验（RCT），共纳入了742例患者，旨在比较度他雄胺与坦索罗辛固定剂量复方与“等待观察”（WW）策略（可能初步采用坦索罗辛逐步增加剂量法）的有效性和安全性。两个组均接受了详细的生活方式建议。这种固定剂量组合疗法在有疾病进展风险的中度下尿路症状（LUTS）男性患者中产生了快速且持久的改善效果。

在24个月时，主动治疗组（即接受固定剂量复方治疗的患者）的IPSS差异为5.4，而安慰剂组的差异为3.6。此外，与等待观察（WW）相比，坦索罗辛加度他雄胺显著降低了临床进展（主要表现为症状加重）的相对风险43.1%，绝对风险降低为11.3%（需治疗人数[NNT]=9）。

基于CombAT研究的四年结果，测试了基线变量对度他雄胺加坦索罗辛联合疗法或任一单一疗法后IPSS变化的影响。在48个月时，联合疗法在所有分析的基线变量上对坦索罗辛的下尿路症状（LUTS）改善均保持一致。

在大型随机对照试验（RCT）测试了5α-还原酶抑制剂非那雄胺和5mg他达拉非的组合与非那雄胺单一疗法的疗效。该研究支持这种新型联合疗法的概念，并在第5.2.5节中进行了更详细的描述。

两类药物联合治疗的不良事件均有报道。联合治疗期间观察到的不良反应是典型的α1受体阻滞剂和5α-还原酶抑制剂（5-ARIs）不良反应。联合疗法的不良反应发生率显著高于单一疗法。

MTOPS研究表明，多沙唑嗪和非那雄胺联合治疗期间第一年与治疗相关的不良反应发生率较高。一项测量LUTS/BPH药物治疗对射精功能影响的荟萃分析报告称，与单一疗法相比，α1受体阻滞剂和5α-还原酶抑制剂联合疗法使射精功能障碍（EjD）的风险增加了三倍。

与α1受体阻滞剂或5-ARI单一疗法相比，联合疗法在改善LUTS和提高Qmax方面效果更佳，并且在预防疾病进展方面也具有优势。然而，联合疗法也与更高的不良事件发生率相关。

因此，联合疗法应主要开具给中重度LUTS且疾病进展风险较高（前列腺体积较大、PSA浓度较高、年龄较大、残余尿量（PVR）较高、Qmax较低等）的男性患者。联合疗法仅应在计划进行长期治疗（超过十二个月）时使用，并且应告知患者这一点。对于中度LUTS的男性患者，可考虑在六个月后停用α1受体阻滞剂。

联合治疗由α1受体阻滞剂与抗毒蕈碱药物组成，旨在同时拮抗α1肾上腺素能受体和毒蕈碱受体。迄今为止，可能的组合尚未全部在临床试验中进行测试。

多项随机对照试验（RCT）和前瞻性研究调查了持续四到十二周的联合治疗，既用作伴有膀胱过度活动症（OAB）和疑似良性前列腺增生（BPO）男性的初始治疗，也作为在服用α1受体阻滞剂期间持续存在储尿症状患者的序贯治疗。

与单独使用α1受体阻滞剂或安慰剂相比，联合治疗在减少尿急、急迫性尿失禁（UUI）、尿频、夜尿症或国际前列腺症状评分（IPSS）方面仅具有边际疗效，但可改善生活质量（QoL）。

一项针对RCT的系统回顾（SR）和荟萃分析（涉及六项未治疗患者的研究和五项接受过α受体阻滞剂治疗但仍存在持续性储尿期LUTS的男性患者的研究）得出结论：与单独使用α受体阻滞剂相比，加用抗毒蕈碱药物可轻微减少每日排尿次数（标准均数差-0.19），但对尿急发作次数无显著影响，且副作用更多。

另一项针对因BPO而出现LUTS的男性的RCT的Cochrane综述也报告了类似发现，与α受体阻滞剂单药治疗相比，联合治疗在IPSS（均数差2.04）和QoL（均数差0.71）方面仅有小幅改善，但总体证据确定性被认为是中等至非常低。

无论前列腺特异性抗原（PSA）浓度如何，联合治疗的症状改善效果均较高，而单独使用托特罗定则主要在血清PSA<1.3ng/mL的男性中改善症状。

在一项包含3,548名良性前列腺增生（BPH）/膀胱过度活动症（OAB）患者的16项研究的荟萃分析中，α1受体阻滞剂与抗胆碱能药物的初始联合治疗在两组之间的总IPSS和Qmax方面没有差异。

治疗的有效性主要体现在中至重度储尿期LUTS患者中。据报道，在长达一年的联合治疗中，显示症状缓解持续存在，且急性尿潴留（AUR）的发生率较低。对于中至重度储尿期症状、排尿症状和残余尿量（PVR）<150mL的男性，与安慰剂和α1受体阻滞剂单药治疗相比，联合治疗在减少症状与改善生活质量方面相关。

在一项评估针对男性OAB症状联合行为疗法和药物治疗有效性的RCT中，与单独使用药物治疗或单独使用行为治疗相比，联合行为疗法和药物治疗在改善OAB症状方面表现出更大的疗效。

在使用α1受体阻滞剂和抗胆碱能药物联合治疗时，两类药物均可能出现不良反应。最常见的副作用是口干。一些副作用（如口干或射精障碍）的发病率增加可能无法简单地通过单独使用这些药物时的发病率相加来解释。PVR（压力-流率研究中的最大尿道压）可能增加，但通常不具有临床意义，且一年内治疗导致急性尿潴留的风险较低。对于患有膀胱过度活动症（OAB）症状的男性，抗胆碱能药物与α1受体阻滞剂联合使用时，不会导致Qmax的明显恶化。

一项RCT研究了在患有LUTS和膀胱出口梗阻（BOO）的男性中，索利那新（6毫克或9毫克）与坦索罗辛联合治疗的安全性，以最大逼尿肌压力和Qmax为指标，并与安慰剂进行了比较。联合疗法在主要尿动力学变量方面不劣于安慰剂；与安慰剂相比，Qmax有所增加。

使用α1受体阻滞剂和抗胆碱能药物时，其疗效和生活质量改善可能受到类别效应的影响。试验主要使用储尿期症状终点，且持续时间较短，仅纳入基线残余尿量（PVR）较低的男性。因此，建议在联合治疗期间测量PVR。

联合治疗包括α1受体阻滞剂（第5.2.1节）和β3激动剂（第5.2.4节），作为男性在接受α1-阻滞剂治疗后仍持续存在膀胱过度活动症（OAB）症状的附加疗法。

MATCH研究探讨了将50mg米拉贝隆添加至0.2mg坦索罗辛对比坦索罗辛加安慰剂在544名患者中的效果。与米拉贝隆相关的组每天平均减少了0.52次排尿次数，具有统计学显著性差异。虽然两组的IPSS总评分（国际前列腺症状评分）有所改善，但差异并不显著。另一项随机对照试验（RCT）评估了在接受每天0.2毫克坦索罗辛治疗后仍然有膀胱过度活动症（OAB）症状的男性中，加用米拉贝隆作为附加疗法的疗效。与单独使用坦索罗辛相比，联合治疗在OAB症状评分、尿急、日间尿频、IPSS评分以及生活质量指数（QoL）方面的改善更为显著。

PLUS四期试验比较了米拉贝隆与安慰剂在已经接受标准剂量坦索罗辛0.4毫克治疗的男性群体中的效果。在单独使用坦索罗辛0.4毫克治疗四周的导入期后，715名患者被随机分配到安慰剂和25mg米拉贝隆组，后者一个月后升级至50mg。实验组的平均排尿次数显著减少，但效应量被认为较低（每日调整均差0.39次）。在平均排尿量和尿急事件方面也观察到类似结果，但总IPSS、IPSS子评分和OAB-q症状评分组间差异无显著性。

一项随机对照试验（RCT）比较了米拉贝隆50毫克或非索罗定4毫克作为附加治疗用于接受了西洛多辛的基础治疗后，持续存在膀胱过度活动症（OAB）症状的下尿路症状（LUTS）患者的疗效。结果显示，在三个月时，非索罗定附加治疗在OAB症状评分、尿急评分和IPSS生活质量评分方面显著优于米拉贝隆附加治疗。此外，非索罗定在缓解逼尿肌过度活跃（DO）方面也表现出更好的效果。

在MATCH研究中，主要不良事件与先前的试验一致，心血管事件在研究人群中较为少见。PLUS四期试验也报告了与先前试验相似的不良事件（高血压、头痛和鼻咽炎为最常见）。记录到六例尿潴留事件（1.7%），总体上，Qmax和PVR没有观察到临床显著的特定变化。一项开放标签、随机、双臂、双序列研究报告称，将米拉贝隆或坦索罗辛加入单独接受坦索罗辛或米拉贝隆治疗的患者中，并未引起与心血管安全性或安全性相关的临床相关变化。

另一项研究对索利那新和米拉贝隆进行了比较，结果显示，索利那新和米拉贝隆的疗效相当，但米拉贝隆的安全性更好。

对于接受α1-受体阻滞剂治疗后仍有症状的患者，米拉贝隆的附加疗法仅在短期临床试验中进行过评估。与安慰剂相比，米拉贝隆对尿频的疗效较低，因此短期疗效仍不确定，需要进行更多更长时间的随访研究。

注意：应向所有患者说明药物治疗相关的不良事件，以便为每位患者选择最合适的治疗方案。