2024版EAU指南 | 非神经源性男性下尿路症状(LUTS) 疾病管理 II (药物治疗)

β₃肾上腺素受体是在逼尿肌平滑肌细胞中表达的主要β受体，其受到刺激被认为可以诱导逼尿肌松弛。β₃受体激动剂的作用方式尚不明确。

50mg米拉贝隆是首个被批准用于成人OAB的的β₃激动剂。米拉贝隆已在欧洲、澳大利亚、北美和日本的随机对照试验中进行了广泛的评价。米拉贝隆在治疗OAB症状方面表现出显著的疗效，包括排尿频率、尿急和急迫性尿失禁（UUI），以及患者对治疗获益的感知。这些研究的研究对象主要是女性。

一项包含10248例患者(27%为男性)的8项随机对照试验的荟萃分析发现，与安慰剂和托特罗定相比，米拉贝隆治疗可降低尿频、尿急和急迫性尿失禁（UUI）率，提高排尿量，改善夜尿症，差异具有统计学意义。

米拉贝隆在男性OAB患者中进行了评估，其中LUTS与尿动力学证实的BPO相关或不相关。每日25mg米拉贝隆可提高满意度和改善生活质量，但通过有效问卷(IPSS和OAB-SS)评估的症状仅在非梗阻患者中得到改善。米拉贝隆作为附加疗法已在尽管接受了抗胆碱能治疗但仍存在尿失禁的OAB患者中进行了研究，同样以女性研究为主。一项男性受试者比例较高(约三分之一)的亚洲研究报告了在减少排尿频率方面优于安慰剂，但未分别报告男性和女性的结果。

在一项超过1000名患者(其中约30%为男性)的研究中，与5mg索利那新和安慰剂相比，25/50mg米拉贝隆和5/10mg索利那新联合治疗与病人结果和健康相关生活质量的统计学显著改善；然而，他们并没有将其对男性和女性的影响分开。在另一项研究中，28%的患者为男性，无论患者是否失禁，米拉贝隆都能显著改善患者对病情和生活质量的感知。

一项IV期研究报道，在日本人群中，一小部分男性受试者在服用索利那新后仍持续急症的患者中添加了米拉贝隆。

一项随机对照试验显示，米拉贝隆可改善BPO并发勃起功能障碍患者的泌尿系统症状和性功能。研究显示，米拉贝隆+ 多沙唑嗪治疗的患者国际勃起功能指数-15（IIEF-15）总分和国际前列腺症状评分（IPSS）评分均有显著改善。然而，需要更多的多中心随机对照试验来验证这些数据。

米拉贝隆组中最常见的不良反应是高血压、泌尿系感染（UTI）、头痛和鼻咽炎。米拉贝隆禁忌用于严重未控制的高血压(收缩压≥180mmHg和/或舒张压≥110mmHg)患者。开始治疗前应测量血压，治疗期间应定期监测血压。

13项临床研究包括13396例患者，其中25%为男性，结果表明，与安慰剂相比，OAB治疗(抗胆碱药或米拉贝隆)与高血压或心血管事件风险增加无关。米拉贝隆组中出现口干和便秘的患者比例明显低于其他OAB药物如托特罗定的随机对照研究报告。对合并BOO和OAB的男性尿动力学的评估可知，与安慰剂相比米拉贝隆在Qmax、最大逼尿肌压力和膀胱顺应性方面均有益。米拉贝隆对PVR的总体改变很小。

一项小型前瞻性研究(主要针对男性)表明，25mg米拉贝隆对于80岁及以上合并多种合并症的患者是安全的。一项对三个试验(每个试验为期12周和1年)的汇总分析显示，在65岁以上的患者中，米拉贝隆的耐受性优于抗胆碱药。PILLARIV期临床研究还显示，在888例≥65岁的患者中，30%的男性应用50mg米拉贝隆安全有效。

在一项对3527例患者(23%男性)进行的为期18周的研究中，不良事件的发生率在联合(索利那新5mg+米拉贝隆25mg)组(40%)高于单独使用米拉贝隆25mg组(32%)。尿潴留的发生率较低(<1%)，但与单药组和安慰剂组相比，联合组报告的尿潴留发生率略高。联合组与5mg索利那新、米拉贝隆单药治疗组和安慰剂组相比，PVR体积略有增加。

5mg索利那新联合25mg米拉贝隆和5mg索利那新+50mg米拉贝隆的疗法在疗效上的改善通常与相加效应一致。

在对21996例患者(30%为男性)的持续和依从性的回顾性分析中，与托特罗定(56天)和其他抗毒理学药物(30-78天)相比，米拉贝隆的中位停药时间(169天)明显更长。男女之间无统计学差异。

维贝格龙与安慰剂和托特罗定的III期临床试验显示，每日一次75mg维贝格龙可显著减少减少排尿次数、尿急发作次数和急迫性尿失禁（UUI）次数。治疗耐受性良好，具有良好的安全性。然而，大多数研究人群(85%)是女性，维贝隆尚未在欧洲获得许可。

目前还没有关于米拉贝隆对任何年龄LUTS男性的疗效和安全性的长期研究。米拉贝隆联合抗胆碱药治疗OAB患者的现有研究主要是女性，而进一步的试验仍在等待中。

磷酸二酯酶5抑制剂

作用机制

磷酸二酯酶5抑制剂（PDE5Is）增加细胞内环鸟苷酸，从而降低逼尿肌、前列腺和尿道的平滑肌张力。一氧化氮和PDE5Is也可能改变脊髓中的反射途径和尿道、前列腺或膀胱中的神经传递。此外，长期PDE5Is治疗似乎可以增加下尿路（LUT）中的血液灌注和氧合。磷酸二酯酶5抑制剂还可以减少前列腺和膀胱的慢性炎症。PDE5Is对LUTS的确切机制尚不清楚。

尽管已经在患有LUTS的男性中进行了几项选择性口服PDE5I的临床试验，但只有他达拉非（5mg每天一次）被许可用于治疗男性LUTS。

疗效

随机对照试验表明，PDE5Is可降低IPSS、减轻储尿期和排尿期的LUTS症状，并改善生活质量。然而，在大多数试验中，患者的Qmax与安慰剂组相比没有显著改善。Cochrane综述共包括16项随机对照试验，研究了PDE5Is与安慰剂和其他标准治疗药物（α1受体阻滞剂和5-α还原酶抑制剂）在LUTS男性患者中的作用。在更新的荟萃分析中，与安慰剂相比，PDE5Is导致小幅度IPSS下降（平均差异（MD）降低1.89；95%CI：降低2.27至1.50；n=4293）。PDE5Is和α1受体阻滞剂在IPSS中没有差异。大多数证据仅限于长达12周的短期治疗。

在其他荟萃分析中，PDE5Is也被发现可以改善IPSS和国际勃起功能指数（IIEF）评分，但对于最大尿流率影响不大。回归分析表明，体重指数低、LUTS更严重的年轻男性从PDE5Is治疗中获益最大。

在对每日一次他达拉非5mg与安慰剂的四项盲法试验的数据进行事后分析时，发现他达拉非组和安慰剂组的IPSS评分最低改善了25%，分别为60%和44%。最长试验持续时间为52周。对四项随机对照试验的汇总数据进行的亚组分析表明，无论基线严重程度、年龄、之前使用α受体阻滞剂或PDE5Is、总睾酮水平或预测的前列腺体积如何，LUTS都显著降低。在对四项随机对照试验汇总数据的事后分析中，他达拉非也被证明对有心血管危险因素/合并症的男性有效，但接受多种抗高血压药物的患者除外。在45岁以上的性活跃男性中，他达拉非可以同时改善LUTS/BPH和ED。

四项安慰剂对照临床研究的综合数据分析表明，IPSS的总体改善主要归因于通过IIEF-EF改善的直接（92.5%）和间接（7.5%）治疗效果。另一项分析显示，最大尿流率（Qmax）有微小但重要的增加，对排尿后残余尿量（PVR）没有任何影响。随机对照试验的综合分析表明，在≥75岁的男性中，他达拉非在12周时改善IPSS的效果并不优于安慰剂（研究之间的效果大小各不相同），但在<75岁的男性中却优于安慰剂。

一项针对71名患者的开放标签尿动力学研究显示，排尿和储存症状均有显著改善，这一点得到了膀胱出口梗阻（BOO）指数（61.3至47.1）改善和38名患者中15名（38%）逼尿肌过度活动（DO）缓解的证实。尿流率从7.1mL/s提高到9.1mL/s，平均IPSS从18.2提高到13.4。

一项多中心、双盲、安慰剂对照的随机对照试验在12周内比较了有或没有BOO的LUTS男性患者每天服用一次20mg他达拉非与安慰剂的疗效。在研究期间，包括最大尿流率下的逼尿肌压力、Qmax、最大逼尿肌压、BOO或膀胱容量在内的尿动力学指标基本保持不变，他达拉非和安慰剂之间没有统计学上的显著或临床不良事件差异。

一项研究表明，对于对先前治疗无反应的OAB和LUT梗阻患者，同时服用索利那新、他达拉非和度他雄胺可能是一种有效且安全的选择。

耐受性和安全性

比较所有PDE5Is与安慰剂对LUTS男性患者的影响的随机对照试验中报告的不良反应包括潮红、胃食管反流、头痛、消化不良、背痛和鼻塞。

他达拉非禁忌用于使用硝酸盐或鸟苷酸环化酶激动剂的患者，如利奥西呱片，以及不建议进行性生活的心脏病患者。他达拉非也禁用于在过去90天内患有心肌梗死的患者，不稳定型心绞痛或在性生活中发生心绞痛的患者，在过去六个月内患有纽约心脏协会2级或更高级别心力衰竭的患者；未控制的心律失常、低血压（<90/50mmHg）或未控制的高血压患者，过去六个月中患有中风的患者，或者在之前使用PDE5Is后已知或报告有突然失明的前视神经缺血性病变的患者。

EAU性健康和生殖健康指南提供了有关所有可用PDE5Is在治疗使用α受体阻滞剂治疗下尿路症状（LUTS）的男性勃起功能障碍时的耐受性/安全性的详细信息。

实际考虑

迄今为止，只有他达拉非5mg每日一次被正式许可用于治疗无论是否有无合并ED的男性LUTS。他达拉非在患有LUTS的男性中的长期经验仅限于一项为期一年的随访试验；因此，对于超过一年的疗效或耐受性，所得结论有限。关于前列腺缩小的信息有限，也没有关于疾病进展的数据。

草药制剂由根、种子、花粉、树皮或果实制成。有单植物制剂（单制剂）和将两种或多种植物组合在一个药丸中的制剂（复方制剂）。

可能的相关化合物包括植物甾醇、β-谷甾醇、脂肪酸和凝集素。在体外实验中，植物提取物可以具有抗炎、抗雄激素和雌激素作用；降低性激素结合球蛋白；抑制芳香化酶、脂氧合酶、生长因子刺激的前列腺细胞增殖、α肾上腺素受体、5α还原酶、毒蕈碱乙酰胆碱受体、二氢吡啶受体和香草醛受体；中和自由基。这些化合物的体内作用尚不确定，植物提取物的确切机制尚不清楚。

不同公司生产的同一植物提取物不一定具有相同的生物或临床效果；因此，一个品牌的影响不能外推到其他品牌。此外，同一生产商生产的不同批次可能含有不同浓度的活性成分。对最新提取技术及其对现有锯叶棕榈（Serenoa repens）产品成分/生物活性的影响的综述表明，不同临床试验的结果必须严格按照相同的有效提取技术和/或活性化合物含量进行比较，因为不同制剂的药代动力学特性可能存在显著差异。

异质性和有限的监管框架是植物治疗剂现状的特征。欧洲药品管理局（EMA）成立了草药产品委员会（HMPC）。欧盟（EU）草药专著包含HMPC对草药及其药用制剂的安全性和有效性数据的科学意见。HMPC评估所有可用信息，包括非临床和临床数据，同时记录欧盟的长期使用和经验。

欧盟专著分为两部分：a）成熟用途（上市许可）：当一种药物的活性成分已经使用了十多年，并且其疗效和安全性已经得到很好的证实（包括对相关文献的综述）；b）传统用途（简化注册）：不符合上市许可要求的草药产品，但根据长期使用和经验，有足够的安全数据和合理的疗效。

草药产品委员会HPMC(Herbal Medicinal Products)定期邀请所有相关方提交委员会在定期审查专著时应考虑的任何科学数据。表1列出了欧盟现有的草药产品专著和当前的更新要求。

表1：欧盟草药产品专论

* 在严重的情况被医生排除后。

** 附录的结论是不需要修改。

专家组解释：只有己烷提取的锯叶棕（HESr）被HMPC推荐用于成熟用途。在此基础上，对HESr进行了详细的范围界定搜索，涵盖了从欧盟专著的搜索截止日期到2021年5月的时间范围。

一项对30项随机对照试验的大型荟萃分析，涉及5222名男性，随访时间为4至60周，结果表明，与安慰剂相比，锯叶棕（S.repens）治疗对缓解LUTS没有益处。结论认为，在改善国际前列腺症状评分（IPSS）、最大尿流率（Qmax）或减小前列腺体积方面，锯叶棕并不优于安慰剂、非那雄胺或坦索罗辛；然而，与非那雄胺或坦索罗辛相比，IPSS或Qmax的类似改善可被解释为治疗等效性。重要的是，在荟萃分析中，无论其主要成分是否包含己烷提取的锯叶棕（HESr），都包括了所有不同品牌的锯叶棕。

另一项SR侧重于12项随机对照试验中关于HESr疗效和安全性的数据。结论：在改善前列腺增生患者的夜尿症和Qmax方面，HESr优于安慰剂。LUTS的改善与坦索罗辛和短期使用非那雄胺相似。一份更新的SR分析了15项随机对照试验，还包括12项观察性研究。它证实了之前关于HESr疗效的SR结果。与安慰剂相比，使用HESr的患者每晚排尿次数平均减少0.64次（95%CI：0.98-0.31），最大尿流率平均增加2.75毫升/秒（95%置信区间：0.57-4.93），两者均有显著意义。与α受体阻滞剂相比，HESr在IPSS方面显示出类似的改善（加权均数差[WMD] 0.57；95%CI:0.27-1.42），与坦索罗辛相比，Qmax也有相当的增加（WMD 0.02；95%CI:7.71-0.66）。HESr和5-ARI治疗六个月后，使用IPSS评估的疗效相似。HESr的所有可用已发表数据显示，IPSS较基线平均显著改善5.73分（95%CI:6.91-4.54）。

一项网络荟萃分析试图比较锯叶棕（HESr和非HESr）与安慰剂和α1受体阻滞剂在LUTS男性患者中的临床疗效。有趣的是，只有两项关于HESr的随机对照试验被纳入分析。研究发现，在短期随访中，锯叶棕与安慰剂或α1-阻滞剂相比没有取得临床意义的改善。然而，经过长时间的治疗，锯叶棕显示出临床益处，HESr在IPSS方面比非HESr有更大的改善。

SR的数据显示，HESr具有良好的安全性，胃肠道疾病是最常见的不良反应（平均发生率3.8%），而HESr对性功能的影响非常有限。

一项横断面研究比较了接受至少12个月（平均持续时间13.5个月）治疗的患者中，HESr与赛洛多辛的联合治疗与赛洛多辛的单一治疗。据报道，69.9%的联合治疗患者实现了预定的临床意义的改善（基线IPSS改善超过3分），而仅接受赛洛多辛治疗的患者为30.1%。此外，联合治疗组和单药治疗组的IPSS改善率分别为68.8%和31.2%。这些数据表明，与α1受体阻滞剂单药治疗相比，α1受体抑制剂与HESr的联合使用可能会导致LUTS有更大的临床意义的改善。

现有的随机对照试验不使用相同的终点（例如IPSS）。关于HESr与其他药物治疗剂联合治疗男性LUTS的更多研究尚待进行。有必要确定从HESr治疗中获益最多的患者亚群。