2024版EAU指南 | 泌尿系感染 男性人乳头瘤病毒（HPV）的管理

人乳头瘤病毒（HPV）是最常见的性传播病毒之一，包括致癌型（低危型和高危型）和非致癌型病毒。HPV 16是最常见的致癌型变种，在所有HPV病例中检测到约20%的HPV 16感染。最近的一项荟萃分析显示，在男性中，任何类型HPV的患病率为49%，而高危型HPV的患病率为35%。与女性生殖道相似，男性生殖道中一半的HPV感染是合并感染（≥2种HPV病毒株）。

HPV的存在情况与研究环境密切相关。在泌尿外科诊所就诊的男性中，HPV在尿液样本中的检出率为6%。一项荟萃分析指出，在4.5%-15.2%的患者精液中检测到HPV，这导致精液中的HPV与男性生育力下降相关联。另一项针对430名接受生育治疗的男性的横断面研究发现，14.9%的精液样本中存在HPV。然而，这些精液中的HPV存在并未与精液质量受损相关联。不过，另一项系统综述报告了HPV与精液参数改变之间可能存在关联，并且在女性中可能导致孕期流产或胎膜早破。

在观察性研究中，HPV6和/或HPV11是检测到的最常见的生殖器疣基因型，而HPV16则与肛门细胞学检查的严重程度相关。非致癌型HPV感染在男性中的发病率高于女性。在男性中，大约33%的阴茎癌和高达90%的肛门癌归因于高危型HPV感染，主要是HPV16。欧洲泌尿外科学会（EAU）阴茎癌指南于2022年3月发布全面更新，其中包括两项关于HPV和阴茎癌的系统综述结果。此外，口腔HPV与口咽癌有关，大约22.4%的口腔癌、4.4%的口咽癌和3.5%的喉癌归因于HPV。系统综述报告了口腔HPV的患病率为5.5%-7.7%，其中HPV16在1%-1.4%的患者中存在。

人乳头瘤病毒（HPV）感染的风险因素包括第一次性交年龄过早、性行为滥交、性交频率较高、吸烟和免疫功能低下。与异性恋者相比，男男性行为者（MSM）中总体HPV的发病率和患病率要高得多。 总体而言，与其他人群相比，不同部位HPV的患病率在年轻且性活跃的成年人中似乎更高。

稳定的性行为习惯、包皮环切术和使用避孕套是预防HPV的保护因素。口腔HPV感染的其他风险因素包括饮酒、口腔卫生不良和性行为（包括口交和阴道性交）。在许多研究中，伴侣的艾滋病毒阳性状态、包茎和HPV状态也与肛门生殖器HPV状态和清除率下降有关。

HPV（人乳头瘤病毒）的传播方式主要通过持续的直接皮肤到皮肤或黏膜接触，其中阴道、口交和肛交是最常见的传播途径。此外，研究发现医疗环境和公共场所的表面上存在人乳头瘤病毒（HPV），这增加了物体到皮肤/黏膜传播的可能性。为了全面了解HPV传播的复杂性，需要进一步研究非性接触和非穿透性性接触的传播方式。HPV的传播可能还会受到基因型的影响，在普通人群和高危男性人群中，HPV51和HPV52的发病率较高，而HPV16和HPV18的流行率较高。

HPV的清除时间范围从1.3个月到42.1个月不等。HPV的清除可能受到HPV基因型、患者特征以及感染部位的影响。其中，HPV 16是高危型HPV变异体中发病率最高的类型，并且在各个感染部位的清除率都是最低的。

目前尚无针对男性的HPV检测获批。因此，不建议对男性进行HPV或HPV相关疾病的常规检测。但应进行体格检查以识别HPV病变。为诊断亚临床HPV病变，可进行醋酸白试验。如果诊断不明确或怀疑有癌症，则应进行活检。尿道内尖锐湿疣相对较少见，且通常局限于远端尿道外口。可使用尿道膀胱镜检查来诊断尿道内或膀胱内的尖锐湿疣；然而，对于使用侵入性诊断工具来定位尿道内HPV，尚无高级别证据支持。有关肛门生殖器疣诊断的详细建议，请参阅IUSTI-欧洲肛门生殖器疣管理指南。

大约90%的HPV感染不会引起任何问题，并在2年内被身体清除。然而，当HPV感染表现为肛门生殖器疣时，需要治疗，以防止HPV相关肛门生殖器感染的传播，并最大限度地减少对患者造成的不适。在现有的治疗方案中，只有手术治疗的初步清除率接近100%。

患者自行应用的治疗方法包括鬼臼毒素、水杨酸、咪喹莫特、茶多酚E、5-氟尿嘧啶和氢氧化钾。咪喹莫特5%乳膏在50%的免疫功能正常患者中实现了外生殖器或肛周疣的完全清除，同时在接受高效抗逆转录病毒疗法成功治疗的HIV阳性患者中也表现出同样的效果。

Cochrane对已发表的RCT研究的综述发现，咪喹莫特在达到疣的完全清除方面优于安慰剂（相对风险：4.03，95%置信区间：2.03-7.99）。推荐的治疗方案是每周三次，在夜间将5%咪喹莫特乳膏涂抹于所有外部疣体上，持续16周。在一项涉及502例生殖器和/或肛周疣患者的RCT中，15%和10%的儿茶素分别使57.2%和56.3%的患者完全清除了所有基线和新出现的疣，而安慰剂组的这一比例为33.7%。此外，与激光CO2消融疗法后作为序贯疗法使用相比，10%儿茶素显示出较低的短期复发率。

儿茶素每天涂抹三次，直到完全清除或最多使用16周。据报道，鬼臼毒素溶液的清除率为36-83%，鬼臼毒素乳膏的清除率为43-70%。一项系统回顾和荟萃分析证实了0.5%鬼臼毒素溶液相对于安慰剂的有效性（相对危险度：19.86，95%置信区间：3.88-101.65）。鬼臼毒素每日自我涂抹于病灶两次，持续3天，之后休息4天，最多可重复4或5周。一项随机对照试验还表明，5%氢氧化钾是男性生殖器疣的一种有效、安全且低成本的治疗方法。

医生施行的治疗包括冷冻疗法（清除率79%~88%；复发率25%~39%）、手术治疗（清除率61%~94%），包括切除术、电外科、电灼术和激光治疗（清除率75%）。医生施行的疗法与接近100%的清除率相关，但它们也与高复发率相关，因为它们常常无法消除看不见的HPV感染病变。目前尚无数据表明哪一种治疗方法优于另一种。然而，在最近的一项系统回顾和网络荟萃分析中评估的所有干预措施中，手术切除似乎是最有效的减少复发风险的治疗方法。

包皮环切术是一种简单的外科手术，已经证明可以降低性传播感染（包括艾滋病毒、梅毒和单纯疱疹病毒2型）的发病率。两项系统评价和荟萃分析表明，男性包皮环切术与男性生殖器人乳头瘤病毒流行率呈负相关。

有研究表明，包皮环切术可以被视为一种额外的一次性预防性干预措施，可能会减轻男性和女性中由人乳头瘤病毒引起的疾病负担，尤其是在尚未开展人乳头瘤病毒疫苗接种计划和宫颈筛查计划的国家中。

到目前为止，已经批准了三种不同的HPV疫苗，但目前只有包括澳大利亚、加拿大、美国和奥地利在内的少数几个国家实施了男性常规疫苗接种计划。男性接种疫苗的目的是降低肛门癌、阴茎癌以及头颈癌的发病率。

一项系统回顾共纳入了5294例患者，报告了针对持续存在（至少六个月）的肛门生殖器HPV16感染的疫苗有效率为46.9%（28.6%-60.8%），针对持续存在的口腔感染的疫苗有效率为88%（2%-98%）。针对2级和3级肛门上皮内瘤变的疫苗有效率分别为61.9%（21.4%-82.8%）和46.8%（20%-77.9%）。该系统回顾未报告针对2级或3级阴茎上皮内瘤变的疫苗有效率的有意义估计值，也未发现肛门、阴茎或头颈部鳞状细胞癌的相关数据。

一项包含180名男性患者的III期临床试验评估了MVA E2重组痘苗病毒在治疗与乳头瘤病毒感染相关的上皮内病变方面的潜力。该研究显示，在刺激免疫系统对抗HPV病变以及促进上皮内病变消退方面，该疫苗取得了有前景的结果。

一项系统回顾和荟萃分析报告指出，无论个体的HPV状态如何，疫苗接种对生殖器HPV相关疾病具有中等程度的预防效果；然而，在未感染HPV的男性中观察到更高的疫苗效力。这一发现支持对男孩进行早期疫苗接种，目的是在性活动开始前建立最佳的疫苗诱导保护。

一项包括1124名受试者的随机对照试验（RCT）表明，四价HPV疫苗与安慰剂相比，对HPV6/11/16/18相关持续性感染具有高效预防作用。此外，该疫苗引发了强烈的免疫反应，且耐受性良好，仅出现轻度与疫苗接种相关的不良事件，如注射部位疼痛和肿胀。另外，一项Cochrane综述显示，四价HPV疫苗在预防男性外生殖器病变和生殖器疣方面似乎有效。

尽管四价HPV疫苗在2010年已被批准用于年轻成年男性，但接种率仍然很低，仅为10-15%。这一患者群体接种率低的障碍包括缺乏对HPV疫苗和HPV相关疾病的认识、对疫苗安全性和有效性的担忧、与疫苗接种相关的经济/成本问题、对HPV感染风险和性行为的低估。卫生保健专业人员应提供易于理解和获取的关于这些问题的资源，以便教育年轻成年男性及其家人认识到HPV疫苗接种对减少后期某些癌症发病率的重要性。

图3：男性HPV管理的诊断和治疗