本文刊于： 中华儿科杂志, 2024, 62(9): 826-831
DOI: 10.3760/cma.j.cn112140-20240401-00232
作者：中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组 中国医师协会青春期健康与医学专业委员会 中国优生优育协会儿童成长与特殊食品专业委员会 中华医学会小儿外科学分会泌尿学组 中国老年保健协会生长发育和性腺疾病专业委员会
通信作者：巩纯秀，Email：chunxiugong@sina.com；傅君芬，Email：fjf68@zju.edu.cn；罗小平，Email：xpluo@tjh.tjmu.edu.cn
封面图：《静谧乡村》 作者：吕佳宜 女，11岁 北京第二实验小学
摘要
5α-还原酶缺乏症（5α-RD）是46，XY性发育异常的常见病因之一，为常染色体隐性遗传病，临床表型谱广泛，从外生殖器完全女性化到基本正常男性外观，典型内分泌激素改变为睾酮/双氢睾酮升高。临床管理的核心在于早期精准诊断和抚养性别判定。临床诊疗中面临的争议多，国内外尚无针对此病的管理共识或指南。为规范5α-RD的临床管理，尽量减少不当诊疗，经多个学组多学科专家共同讨论，并参考国内外的最新研究进展，达成了5α-还原酶-缺乏症临床管理专家共识以供临床医师在实践中参考使用。
5α-还原酶缺乏症（5α-reductase deficiency，5α-RD）为常染色体隐性遗传病，是46，XY性发育异常（46，XY disorders of sex development，46，XY DSD）的常见病因之一 ［ 1 , 2 , 3 , 4 ］ ，该病是由编码2型5α-还原酶的SRD5A2基因失活变异引起的 ［ 5 ］ 。SRD5A2基因失活变异引起2型5α-还原酶活性缺乏或部分丧失，导致睾酮向双氢睾酮转化障碍，进而影响男性外生殖器尤其是阴茎和尿道板发育。早期精准诊断、抚养性别判定、性别判定后的治疗（包括外生殖器手术、激素治疗、性腺切除时机）等，是存在诸多争议的临床难点，国内外尚无指南或共识，中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组、中国医师协会青春期健康与医学专业委员会、中国优生优育协会儿童成长与特殊食品专业委员会、中华医学会小儿外科学分会泌尿学组组织相关领域专家，包括儿童内分泌医师、小儿泌尿外科医师、成人内分泌医师、成人泌尿外科医师等，历时近1年，经过多次研讨会，参考国内外相关文献，结合各自的研究成果和临床经验，主要就5α-RD的早期诊断、治疗和长期管理中存在的一系列争议问题制定中国5α-还原酶缺乏症临床管理专家共识（以下简称本共识），以供临床参考，规范临床诊疗。
一、病因及发病机制
睾酮和双氢睾酮的作用在整个男性内、外生殖器分化以及发育过程中贯穿始终。二者是雄激素受体（androgen receptor，AR）的天然配体，内生殖器的发育依赖于睾酮，睾酮促进沃夫管分化成附睾、输精管和精囊；而外生殖器、尿道和前列腺的发育则需要双氢睾酮，双氢睾酮将未分化的尿生殖窦生殖结节、尿生殖沟、生殖褶衍化为阴茎、尿道、阴囊，并促进前列腺的分化。双氢睾酮在靶器官中由睾酮经5α-还原酶作用转化而来。
二、临床表现
1. 生殖系统表型：5α-RD患儿临床表型谱广泛，从外生殖器完全女性化、不同程度的男性化不全、到基本正常男性外观，且随年龄增长，尤其在青春期，外阴变化差异更明显 ［ 10 , 11 , 12 ］ 。严重者出生时外生殖器呈女性外观，表现为带盲端阴道的会阴型尿道下裂，盲端阴道可与异常尿道共同开口，即开口于尿生殖窦。出生时社会性别为男性者表现为不同程度的外生殖器男性化不全，包括小阴茎、尿道下裂、隐睾，有隐睾者睾丸通常位于腹股沟区；而社会性别为女性的患者主要表现为外生殖器模糊、外阴或阴蒂肥大，可伴腹股沟或阴唇包块、盲端阴道。女性表型患儿青春期常以原发性闭经、阴蒂肥大，或出现嗓音变粗、肌肉发达等男性化表现为主诉而就诊，虽然因睾酮分泌增多而出现男性化表现，但通常胡须及阴毛、腋毛稀少，前列腺发育不良。
2. 生长和骨骼健康：有关5α-RD患儿生长及骨骼健康研究较为少见。从正常儿童和5α-RD患儿身高曲线图发现2岁前5α-RD患儿身高增长较同龄儿童偏快，尤其是1岁前，2岁以后逐渐下降至与正常同龄儿童类似 ［ 13 ］ 。大多数5α-RD患者的骨密度正常。Sobel等 ［ 14 ］ 通过研究12例雄激素不敏感综合征（androgen insensitivity syndrome，AIS）患者和16例5α-RD患者的骨密度发现，AIS患者骨密度明显降低，而5α-RD患者的骨密度无明显降低，他们认为睾酮和（或）经1型5α-还原酶转化的低水平的双氢睾酮足以维持正常的骨密度。
3. 性别认同和性别再分配：由于出生时外阴表现严重男性化不足，户口登记的社会性别有可能是女性，但是5α-RD患者对登记性别的认同差异较大。临床数据显示性格及性别意识多为男性，按女孩抚养的患者在青春期前、青春期或成年阶段都可能表现出性别焦虑 ［ 15 , 16 ］ 。研究显示该病患者从女性社会性别向男性社会性别的转换较常见 ［ 17 ］ ；按男孩抚养者没有出现社会性别转换的情况 ［ 18 , 19 , 20 ］ 。
4. 其他临床表现：5α-RD患者男性乳房发育罕见，胡须及阴毛、腋毛和体毛稀少，前列腺通常发育不良，精液量稀少且黏度高。
三、诊断
四、鉴别诊断
五、治疗
治疗的前提是遵循伦理原则的抚养性别判定。抚养性别判定要有利于患者心理健康，有利于青春期和成年后性别认同，有利于文化背景和家庭需求，有利于最大限度保存潜在生育能力。通常需要小儿内分泌科、小儿泌尿外科、小儿妇科、遗传学科、成人内分泌科、成人泌尿外科、男科学以及心理学等多学科医生共同参与讨论。由患者本人、家长、多学科团队（multidisciplinary team，MDT）共同决策抚养性别。医务工作者最大限度地提供生物学、心理学知识和针对该疾病的研究现状，尊重患者的选择，特别是年长患者的选择，对不急于决策者可以暂缓性别决定。
（一）抚养性别判定
对5α-RD患者初始性别判定和性别再分配的研究有限，但结论趋于一致，即倾向于按男孩抚养，但抚养性别判定需考虑多种因素，5α-RD亦存在诸多尚未解决的问题，未来仍需大量高质量深层次的研究进一步探索。对于出生时完全女性外阴，家长意愿按照女孩抚养者，可建议父母暂时按女性抚养，延迟性腺切除手术，等待青春期时再评估。现阶段基于我国文化背景下的远期调查仍然缺如，长期随访和人文关怀依然是本病治疗的重要内容之一。
（二）抚养性别判定后管理
1. 按男性社会性别抚养患者的管理：（1）雄激素治疗：绝大多数患者由于早期男性化不足通常需要雄激素治疗，经典治疗方法包括外涂双氢睾酮凝胶、肌注睾酮、口服十一酸睾酮等。双氢睾酮凝胶符合5α-RD病理生理机制，在体内不会被芳香化为雌激素，无骨龄加速和男性乳房发育的不良反应，是比较理想的治疗选择。国外Charmandari等 ［ 25 ］ 研究认为以每日一次0.2~0.3 mg/kg的剂量经皮给予双氢睾酮凝胶，持续3~4个月，安全性及疗效较好。国内相关研究显示短期局部应用双氢睾酮凝胶安全性和疗效较好 ［ 26 ］ ，但此药在国内获得有困难。因十一酸睾酮在体内可转换为睾酮和DHT，北京儿童医院性腺疾病研究团队使用短期（3个月为1个疗程，最长不超过2个疗程）口服十一酸睾酮胶丸［2~3 mg/（kg·d），最大量120 mg/d］治疗，阴茎增长效果显著，并且药物依从性及安全性较好 ［ 27 , 28 ］ 。由于不同国家、不同地区药物的可获得性不同，建议选用当地可获得的药物，药物治疗过程中需要监测达到手术标准或达到相应年龄阴茎最低长度时停药，避免过度用药，用药期间每3个月需评估监测安全性指标。十一酸睾酮胶丸是国内应用病例数最多的制剂，口服方便、依从性好，且安全性获得了证实，因此建议在难以获得DHT凝胶制剂时可考虑优先选用，用药方法和监测指标参考“先天性小阴茎临床管理中国专家共识” ［ 29 ］ ，但十一酸睾酮口服吸收利用度低，新型的利用度高的剂型如可以获得将有望替代。（2）外生殖器整形：主要为阴茎下弯矫正、尿道成形术和阴囊成形术，合并隐睾者同期行睾丸固定术。手术年龄与普通尿道下裂无异，由于5α-RD患者尿道下裂类型偏重且阴茎发育小、尿道板发育差，常需术前应用雄激素促进阴茎生长发育，待阴茎大小满意后停药2~3个月再行尿道成形术。尿道成形术式选择仍遵循普通尿道下裂术式选择原则 ［ 30 ］ 。该类患儿阴茎头发育小，阴茎下弯严重、尿道板发育差、尿道缺损长，绝大部分患儿需要横断发育不良的尿道板矫正阴茎下弯，尿道成形术根据术者和阴茎条件选择Ⅰ期或分期尿道成形术 ［ 31 ］ 。Ⅰ期尿道成形术如Duckett术式（或Duckett+Duplay术式）和Koyanagi术式，分期术式如分期Duckett术式、分期Byars皮瓣或Bracka手术；少数阴茎下弯小于30°患者根据阴茎头宽度和尿道板发育情况行保留尿道板术式如TIP或Onlay术式。
2. 按女性社会性别抚养患者的管理：（1）雌激素替代治疗：如果已按照女性养育，需在围青春期年龄开始采用小剂量雌激素替代治疗模拟青春期。乳房发育完成后，继续雌激素替代治疗。用药剂量及监测指标参考“特纳综合征中国专家共识（2022年版）” ［ 32 ］ 。由于该病患者没有子宫，一般不需要孕酮替代治疗。（2）手术治疗：若家庭坚持女性养育，建议MDT团队共同讨论决策。对于最终决定按女孩抚养者，儿童期行阴蒂短缩术，是否同期行阴道成形术，需根据尿道阴道合流的位置及阴道发育情况而定。这类患者另一主要问题是睾丸的处理。5α-RD患者睾丸的恶变风险较低，同时考虑到该病患者青春期和成年期以男性性别占优势，故建议青春期前应避免做睾丸切除手术，为青春期进行二次性别选择留有余地，且保留的性腺对青春期的体格生长和骨骼健康有积极作用。由于酶缺陷程度不同，部分患者在青春期可能会出现男性化表现，对这部分患者，可以在青春期给予促性腺激素释放激素类似物抑制青春期发育直到最终性别得到确认。青春期后仍坚持选择女性抚养者再择期行睾丸切除术。
六、遗传咨询和产前诊断
1. 遗传咨询：SRD5A2基因呈常染色体隐性遗传（autosomal recessive，AR），遵循AR遗传疾病的遗传模式和规律。但由于5α-RD影响的是男性性别发育，通常在46，XY个体中才有相应的临床表现，而46，XX的女性即使携带双重杂合变异通常也没有临床症状。
2. 产前诊断：若先证者致病基因已经明确，且缺陷基因遗传于父母，患者家庭计划再次生育时，建议通过自然受孕后行产前诊断或植入前遗传学检测（preimplantation genetic testing，PGT）的辅助生殖技术妊娠。产前诊断根据母亲孕周选取不同的取材方法，包括孕 11~13 周绒毛活检和孕17~24周行羊膜腔穿刺术 ［ 33 ］ 。在实施 PGT 前夫妻需要接受详细的遗传咨询和知情同意，充分了解自身的生育和遗传风险，以及 PGT 技术存在的局限性，在充分知情后，自愿选择是否采用PGT技术。
七、生殖相关问题
5α-RD患者精子质量下降，前列腺发育不良导致射精体积小，呈凝胶状，且不能液化，从而阻碍了精子的运动，多种因素共同导致不育，但也有自然生育的报道 ［ 34 ］ 。随着辅助生殖技术日趋进步，5α-RD患者生育问题将会得到改善，因此推荐对此类患者尽早行生育力评估，在遵循知情同意、自愿、保密、伦理监督及非商业化的原则情况下，鼓励进行生育力保存，进行精液冻存或考虑冻存睾丸组织（或精原干细胞）。
5α-RD表型谱广泛，临床管理的核心在于早期精准诊断，需要患者自主、家长、MDT专业团队共同决策抚养性别。5α-RD以男性性别为优势，倾向于按照男性养育；对于少数要求按照女性养育者，可建议父母暂时按女性抚养，延迟性腺切除手术，等待青春期时再评估。此外，需要在骨骼、糖脂代谢、心理、生育力保存等多维度给予5α-RD患者全生命周期健康管理。
（李乐乐 巩纯秀 宋宏程 执笔）
参与本共识制订的专家（按单位及姓名拼音首字母排序）： 北京和睦家京北妇儿医院（于泓）；成都市妇女儿童中心医院（程昕然）；重庆医科大学儿童医院（ 朱珉）；大连市妇女儿童医疗中心（常波）；复旦大学附属儿科医院 （罗飞宏）；福建省妇幼保健院（郭敬民）；福建医科大学附属福州儿童医院（陈瑞敏）；广西医科大学第二附属医院（范歆）；广州妇女儿童医疗中心（张文）；国家儿童健康与疾病临床医学研究中心 浙江大学医学院附属儿童医院（傅君芬、唐达星）；国家儿童医学中心 首都医科大学附属北京儿童医院（曹冰燕、巩纯秀、李乐乐、李晓侨、宋宏程、张潍平）；河南省儿童医院（卫海燕）；华中科技大学同济医学院附属同济医院（罗小平）；吉林大学第一医院（杜红伟）；江西省儿童医院（杨玉）；昆明市儿童医院（陶娜）；山东省立医院（李桂梅）；山西省儿童医院（张改秀）；上海交通大学附属儿童医院（ 李嫔）；上海交通大学附属瑞金医院（董治亚）；上海交通大学附属上海儿童医学中心（王秀敏）；深圳市儿童医院（苏喆）；首都儿科研究所附属儿童医院（陈晓波）；首都医科大学附属朝阳医院（田龙）；苏州大学附属儿童医院（陈临琪）；天津医科大学总医院（郑荣秀）；武汉儿童医院（ 姚辉）；西安交通大学第二附属医院（肖延风）；西安市儿童医院（汪治华）；中国医科大学附属盛京医院（辛颖、杨屹）；中国医学科学院北京协和医院（伍学焱）；中山大学附属第一医院（李燕虹、马华梅）
